Kinazy janusowe (ang. janus activated kinases – JAKs) są elementem konserwatywnego szlaku sygnałowego, w skład którego oprócz wymienionych niereceptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak JAK1, JAK2, JAK3 oraz Tyk2, wchodzą również białka STAT (ang. signal transducer and activator of transcription – STAT). Nazwa JAKs pochodzi od rzymskiego bóstwa o dwóch twarzach Janusa, który był władcą wszelkich początków, a także opiekunem drzwi i bram, co trafnie oddaje rolę JAKs, które są swoistymi bramami dla zapoczątkowania szeregu kaskadowych reakcji wewnątrzkomórkowych. Jednocześnie dwie twarze bóstwa symbolizują „dwie twarze” kinaz, zbudowanych z tandemu kinaz tyrozynowych i pseudokinaz [1, 2]. JAKs zostały wykryte u prymitywnych strunowców, takich jak przejrzystka (Ciona intestinalis), a u Drosophila melanogaster występuje pojedyncza kinaza, hopscotch, będąca homologiem JAK, i analogicznie białka DSTAT będące homologami STAT [3, 4]. Wydaje się, że ewolucyjnie JAKs pojawiają się przed dywergencją kręgowców i bezkręgowców, a białka STAT jeszcze wcześniej, na co wskazuje obecność tych ostatnich u nicieni i śluzowców, u których obecności JAKs nie stwierdza się. Badania wykazały, że u zwierząt wyższych ekspansja JAKs następuje w tym samym czasie, w którym dochodzi do ewolucji wrodzonych i adaptacyjnych komórek odpornościowych u ryb, a bliskość genów Jak3 i Tyk2 sugeruje, że mogły powstać w procesie duplikacji [2, 5, 6]. Z kolei STAT są czynnikami transkrypcyjnymi występującymi w cytoplazmie, aktywowanymi w wyniku fosforylacji przez JAKs, co prowadzi do ich dimeryzacji i translokacji do jądra komórkowego [7, 8]. Rodzina białek STAT obejmuje siedem członów, takich jak STAT1-4, STAT5 a, STAT5b i STAT6, które pełnią funkcję inicjatora transkrypcji, a tym samym „przetwarzają” pobudzenie receptora cytokinowego na ekspresję genów kodujących białka odpowiedzialne za szereg funkcji [9]. Schematycznie szlak sygnalizacyjny JAK/STAT został przedstawiony na rycinie 1, a znaczenie białek STAT na rycinie 2. Liczne badania wykazały, że indukowana cytokinami aktywacja szlaku JAK/STAT odgrywa istotną rolę w różnicowaniu i rozwoju komórek immunokompetentnych oraz w homeostazie układu odpornościowego, pośrednicząc np. w rozpoznawaniu komórek nowotworowych, immunologicznym nadzorze przeciwnowotworowym w odpowiedzi na cytokiny, aktywując cytotoksyczność i funkcję komórek NK [10, 11]. Z drugiej strony wykazano, że ścieżka sygnałowa JAK/STAT jest zaangażowana w patogenezę licznych chorób autoimmunizacyjnych, takich jak RZS [12, 13], NChZJ [14, 15] i AZS [16].

Ponad 50 rodzajów cytokin, w tym interferony (IFN), interleukiny (IL) i czynniki wzrostu, odgrywają rolę w sygnalizacji JAK/STAT. Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały ponad 200 mutacji somatycznych i polimorfizmów pojedynczego nukleotydu genów szlaku JAK/STAT, które są funkcjonalnie skorelowane z ludzkimi chorobami. Nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji JAK/STAT została zidentyfikowana w różnych stanach immunologicznych i nowotworach, w tym czerniakach, glejakach oraz nowotworach głowy, szyi, płuc, trzustki, piersi, odbytnicy i prostaty [17, 18]. Na podstawie funkcji „obosiecznego” miecza szlaku JAK/STAT w patogenezie licznych chorób zostały opracowane leki ukierunkowane na hamowanie tej ścieżki sygnalizacyjnej. W rezultacie inhibitory JAK (ang. JAK inhibitors – JAKi), takie jak np. TOFA, zostały zatwierdzone do użytku klinicznego m.in. u chorych na UC. Mechanizm działania JAKi polega na hamowaniu procesu fosforylacji białek STAT, co w konsekwencji prowadzi do wygaszania wewnątrzkomórkowego procesu transdukcji sygnału [19]. W pierwszej kolejności do terapii wprowadzano nieselektywne inhibitory wykazujące powinowactwo do różnych JAK-ów („panjaki”) i do tej grupy zalicza się takie leki jak fedratynib, ruksolitynib, peficytynib, baricytynib oraz TOFA, który jest tzw. małą cząsteczką stosowaną doustnie; nie podlega rozpadowi w żołądku i szybko dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Biodostępność TOFA wynosi 74%, a spożycie pokarmu nie wpływa na ten parametr. Lek charakteryzuje się szybkim początkiem działania (szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30–60 min) oraz szybkim wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej proporcjonalnym do dawki. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym zostaje osiągnięte w ciągu 24–48 godz. [20]. Wiek, płeć, masa ciała lub nasilenie NChZJ nie mają wpływu na średnie stężenie TOFA w osoczu. Lek umiarkowanie wiąże się z białkami osocza, zwłaszcza z albuminą, a u zdrowych ochotników nie wpływa na filtrację kłębuszkową, nerkowy przepływ osocza lub klirens kreatyniny [21]. TOFA charakteryzuje się krótkim T½ wynoszącym u zdrowych ochotników ok. 3 godz., a 95% leku (do 100 mg) jest eliminowane w ciągu 24 godzin, co stanowi zaletę i pożądaną jego cechę. Około 30% leku podlega wydaleniu przez nerki, a 70% metabolizuje się w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 [20]; metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej [22]. Stężenie TOFA w osoczu może wzrastać przy równoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i flukonazol, oraz zmniejszać się, gdy jest podawany razem z silnymi induktorami CYP, np. ryfampicyną [23].

Zastosowanie tofacytynibu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego 

W 2012 r. Sandborn i wsp. [24] opublikowali wyniki zastosowania TOFA w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 194 chorych na UC. W badaniu tym chorych losowo przydzielono do czterech grup otrzymujących odpowiednio TOFA w dawce 0,5 mg, 3 mg, 10 mg lub 15 mg dwa razy na dobę (łac. bis in die – bid) przez 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź kliniczna po 8 tygodniach terapii zdefiniowana jako bezwzględny spadek wartości punktowej w skali Mayo Clinic Score (MCS) o ≥3 punkty oraz względny spadek w stosunku do wartości wyjściowej o 30% lub więcej z towarzyszącym spadkiem w podskali krwawienia z odbytnicy (Mayo Clinic Endoscopic Subscore – MCES) ≥1 punkt lub bezwzględna wartość krwawienia w MCES wynosząca 0 lub 1. Jak wynikało z badania, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez wyższy odsetek chorych otrzymujących TOFA w dawce 15 mg bid (38/49, 78%) w porównaniu z placebo (20/48, 42%; p < 0,01). Pacjenci leczeni niższymi dawkami TOFA nie osiągnęli znacząco wyższego odsetka odpowiedzi klinicznej. Z kolei drugorzędowy punkt końcowy, czyli remisję kliniczną zdefiniowaną jako wynik MCS ≤2, osiągnęło statystycznie więcej chorych otrzymujących TOFA w dawce 3 mg bid (11/33, 33%, p = 0,01), 10 mg bid (16/33, 48%, p = 0,01) i 15 mg bid (20/49, 41%, p < 0,01) w porównaniu z placebo (5/48, 10%). Remisja endoskopowa (MCES=0) była istotnie częstsza u chorych stosujących TOFA w dawce 3 mg bid (6/33, 18%, p = 0,01), 10 mg bid (10/33, 30%, p < 0,01) i 15 mg bid (13/49, 27%, p < 0,01) w porównaniu z placebo (1/48, 2%). Po trzech latach ukazało się doniesienie Panés i wsp. [25] będące analizą post hoc jakości życia chorych zakwalifikowanych do badania cytowanego powyżej, która wykazała, że jakość życia mierzona kwestionariuszem IBDQ u chorych stosujących TOFA była wyższa w stosunku do grupy chorych otrzymujących placebo. Kwestionariusz choroby zapalnej jelit (IBDQ) jest uznanym i ogólnie akceptowanym narzędziem oceniającym jakość życia u chorych na NChZJ i dostarcza cennych dodatkowych informacji dotyczących skuteczności leczenia pacjentów chorych na UC. Wynik można mierzyć w wartościach bezwzględnych (np. nasilenie objawu lub stanu choroby) lub jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej. W omawianej ocenie Panès użył dodatkowo kwestionariusza PRTI (ang. The Inflammatory Bowel Disease Patient-Reported Treatment Impact – IBD PRTI), który ocenia ogólną satysfakcję chorego z efektów trwającego leczenia i ewentualną wolę odnośnie do ponownego wdrożenia otrzymywanej terapii. Jak wynikało z tej analizy, w 8 tygodniu średnie wartości uzyskane w teście IBDQ poprawiły się w stosunku do wartości wyjściowych we wszystkich pięciu grupach terapeutycznych (zakres wyjściowy 123,2–134,5; zakres w 8 tygodniu – 149,6–175,4) jednak poprawa w stosunku do wartości wyjściowych była istotnie statystycznie większa (p = 0,001) u chorych stosujących TOFA w dawce 15 mg bid w porównaniu z placebo. W tej grupie większość chorych zgłaszała zadowolenie lub wybitną satysfakcję z przebiegu i efektów leczenia oraz werbalizowała zarówno zdecydowaną preferencję dla TOFA, jak i chęć ponownego stosowania leku, co oceniano w teście PRTI. Wykazano również, że chorzy, u których doszło do remisji endoskopowej, mieli znacznie lepsze wyniki IBDQ i korzystniejsze wyniki PRTI niż ci, którzy nie osiągnęli takiej remisji, przy czym ponownie poprawa była najistotniejsza w grupie stosującej TOFA w dawce 15 mg bid [25]. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (ang. adverse events – AE) w badaniu Sandborna i wsp. [24] były grypa (n = 6) i zapalenie nosogardzieli (n = 6). U dwóch chorych (n = 2) wystąpiły poważne działania niepożądane (ang. serious adverse events – SAE): ropień pooperacyjny u jednego i ropień odbytu u drugiego chorego. Autorzy wykazali również zależny od dawki wzrost stężenia cholesterolu LDL i HDL po 8 tygodniach stosowania TOFA, który uległ normalizacji po odstawieniu terapii. Bezwzględna liczba neutrofili wynosiła mniej niż 1500/mm3 u jednego chorego otrzymującego TOFA w dawce 10 mg bid i u dwóch otrzymujących 15 mg bid. Uzyskane w badaniu wyniki skuteczności i akceptowalny profil bezpieczeństwa stały się podstawą do przeprowadzenia dwóch kolejnych badań fazy III, OCTAVE 1 i OCTAVE 2 Induction, w których oceniono skuteczność i bezpieczeństwo TOFA odpowiednio u 598 i 541 pacjentów w indukcji remisji [26]. Do obu badań kwalifikowano chorych z aktywną postacią UC, którą zdefiniowano jako wynik w skali MCS wynoszący 6 do 12 punktów, z wartością RBS (ang. rectal bleeding subscore) wynoszącą 1–3 punkty i 2–3 punkty w MCES. W obu badaniach OCTAVE Induction pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zdefiniowana jako liczba punktów w skali Mayo nieprzekraczająca wartości 2 punktów (≤2 pkt) bez krwawienia z odbytnicy (RBS=0), a drugorzędowym punktem końcowym było wygojenie śluzówki (endoskopowy wynik w skali Mayo ≤1). TOFA w dawce 10 mg bid lub placebo podawano do 8 tygodnia, w którym odsetek remisji klinicznej był istotnie statystycznie wyższy u chorych stosujących lek w porównaniu z placebo (OCTAVE 1: 18,5% vs. 8,2%, p = 0,01; OCTAVE 2: 16,6% vs. 3,6%, p < 0,01). Podobnie wskaźnik wygojenia błony śluzowej w 8 tygodniu był istotnie wyższy u chorych stosujących TOFA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (OCTAVE 1: 31,3% vs. 15,6%, p < 0,001; OCTAVE 2: 28,4% vs. 11,6%, p < 0,01). Badanie wykazało również, że poprzedzająca terapia z zastosowaniem inhibitorów TNF-α (ang. TNF α inhibitors – TNF αi) nie wpływała na skuteczność TOFA. Po okresie indukcji chorych z badań OCTAVE 1 i 2 z odpowiedzią kliniczną zdefiniowaną jako spadek całkowitej punktacji w skali Mayo o co najmniej 3 punkty lub co najmniej 30%, z towarzyszącym zmniejszeniem RBS o co najmniej 2 punkty lub bezwzględną wartością RBS wynoszącą ≤1 włączono do badania OCTAVE Sustain oceniającego podtrzymanie odpowiedzi do 52 tygodnia terapii. Chorych ponownie przydzielono do grupy otrzymującej placebo oraz TOFA, tym razem w dawce 5 mg lub 10 mg bid. Kliniczna remisja w 52 tygodniu była istotnie wyższa zarówno w przypadku chorych otrzymujących TOFA w dawce 5 mg bid (34,3%, p < 0,01), jak i 10 mg bid (40,6%, p < 0,01) w porównaniu z placebo (11,1%). Podobnie u wyższego odsetka chorych, którzy otrzymywali TOFA w dawce 5 mg bid (37,4%, p < 0,01) lub 10 mg bid (45,7%, p < 0,01) wykazano wygojenie błony śluzowej (placebo 13,1%). Panés i wsp. [27] na podstawie danych uzyskanych w trzech badaniach OCTAVE wykazali, że jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza IBDQ w badaniach OCTAVE Induction istotnie statystycznie poprawiła się u chorych stosujących TOFA w dawce 10 mg bid w 8 tygodniu (40,7% i 44,6%) w porównaniu z placebo (21,0 i 25,0; p < 0,0001); podobne wyniki wykazano w kwestionariuszu SF-36v2 (PCS/MCS – Physical and Mental Component Summaries), które były istotnie statystycznie lepsze u chorych stosujących TOFA 10 mg bid [PCS 6,8 i 6,8; MCS: 6,8 i 7,6] w porównaniu z placebo [PCS: 2,5 i 4,6; MCS: 3,5 i 4,4; p < 0,01]. W badaniu OCTAVE Sustain w 52 tygodniu poprawa mierzona kwestionariuszem IBDQ utrzymywała się podczas stosowania TOFA zarówno w dawce 5 mg bid [(+)3,7] jak i 10 mg bid [4,8] w stosunku do grupy otrzymującej placebo [-26,5; p < 0,0001]. Ten korzystny trend w poprawie jakości życia znalazł również odzwierciedlenie w wartościach uzyskanych w kwestionariuszu SF-36v2: TOFA 5 mg bid [PCS: 0,0; MCS: -1,0] i 10 mg bid [PCS: 0,3; MCS: 0,1] w porównaniu z placebo [PCS: -5,2; MCS: -6,7; p < 0,0001]. Biorąc pod uwagę całość danych z badań OCTAVE, profil bezpieczeństwa TOFA został uznany za akceptowalny, chociaż wskaźnik zakażeń, w szczególności HZ, był wyższy u chorych otrzymujących lek. W 2019 r. Sandborn i wsp. [28] opublikowali dane dotyczące bezpieczeństwa TOFA na podstawie badań klinicznych oceniających indukcję (n = 1220), podtrzymanie indukcji (n = 592) i otwartych długoterminowych badań przedłużonych (n = 1157), co dało łącznie 1612,8 tzw. pacjento-lat. W kohorcie indukcyjnej odsetek chorych, u których wystąpiły AE, wynosił 55% w grupie placebo i 54,9% stosującej TOFA w dawce 10 mg bid. Natomiast SAE w tej samej kohorcie wystąpiło odpowiednio u 6,4% i 3,8% chorych; terapię z powodu SAE przerwano u 5% chorych z grupy placebo i u 3,8% stosujących TOFA (10 mg bid). W kohorcie otrzymującej leczenie podtrzymujące współczynnik częstości IR (ang. Incidence Rate – IR) dla wybranych zdarzeń niepożądanych był podobny w poszczególnych grupach, z wyjątkiem liczbowo wyższego IR określającego zakażenie HZ wśród pacjentów, którzy otrzymali TOFA 5 mg bid (2,1; 95% CI, 0,4–6,0) i statystycznie wyższego u chorych stosujących TOFA w dawce 10 mg bid (IR – 6,6; 95% CI, 3,2–12,2) w porównaniu z placebo (IR – 1,0, 95% CI, 0,0–5,4).  W przypadku całej kohorty (84% otrzymywało średnią dawkę TOFA wynoszącą 10 mg bid) IR kształtowały się w sposób następujący: śmierć – 0,2 (95% CI, 0,1–0,6); poważne infekcje – 2,0 (95% CI, 1,4–2,8); oportunistyczne infekcje – 1,3 (95% CI, 0,8–2,0); zakażenie HZ – 4,1 (95% CI, 3,1–5,2); wystąpienie nowotworów złośliwych (z wyłączeniem raka skóry niebędącego czerniakiem) – 0,7 (95% CI, 0,3–1,2); poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe – 0,2 (95% CI, 0,1–0,6). Ogólnie rzecz biorąc, przyjmuje się, że ryzyko wystąpienia HZ u chorych stosujących TOFA wydaje się zależne od dawki, wieku i poprzedzającej terapii z użyciem TNF-αi [29]. Dla porównania Cohen i wsp. [30] wykazali, że IR w przypadku poważnych infekcji u chorych na RZS leczonych TOFA wynosi 2,7 (95% CI 2,5; 3,0). 

Tofacytynib u chorych z ciężkim ostrym rzutem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego 

Ciężki ostry rzut UC (ang. acute severe ulcerative colitis – ASUC) charakteryzuje się dużą aktywnością zmian endoskopowych oraz wybitnie nasilonymi objawami klinicznymi, z których najcięższymi są ostre rozdęcie okrężnicy (megacolon toxicum) i ogólnoustrojowa reakcja zapalna (SIRS). Terapia ASUC powinna odbywać się w warunkach szpitalnych i wymaga kompleksowego postępowania terapeutycznego, nierzadko kończąc się urgensową kolektomią [31]. Zachowawcza terapia ratunkowa obejmuje stosowanie m.in. glikokortykosteroidów (GKS) systemowych dożylnie, a u ok. 30% chorych, u których takie postępowanie jest nieskuteczne, stosuje się leczenie ratunkowe cyklosporyną i infliksimabem (INF) [32], co zmniejsza liczbę urgensowych kolektomii wykonywanych ze wskazań życiowych. W badaniu retrospektywnym oceniającym skuteczność INF u pacjentów, którzy otrzymali terapię ratunkową z tzw. szybkim dawkowaniem (3 dawki indukcyjne w ciągu 24 dni) wykazano niższy odsetek kolektomii niż w przypadku stosowania standardowego dawkowania (6,7 vs. 40%; p = 0,039) [33]. Z kolei Nagata i wsp. [34] w badaniu retrospektywnym ocenili skuteczność terapii INF u 213 chorych z ASUC, którzy otrzymali terapię ratunkową w 3 ośrodkach w latach 2005–2017. Pacjenci zostali sklasyfikowani jako otrzymujący leczenie standardowe (5 mg/kg INF w tygodniach 0, 2 i 6) lub terapię przyspieszoną (>5 mg/kg INF w krótszych odstępach czasu). Pierwszorzędowym punktem końcowym była konieczność wykonania kolektomii w trakcie hospitalizacji, natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi była częstość kolektomii po 3, 6, 12 i 24 miesiącach obserwacji. Jeżeli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy to liczba chorych była podobna w obu grupach (9% – terapia przyspieszona vs. 8% terapia standardowa; p = 0,80, OR 1,14, 95% CI 0,42–3,13). Podobnie nie wykazano istotnych statystycznie różnic w zakresie drugorzędowych punktów końcowych. Na przykład po 24 miesiącach 31% pacjentów w grupie z terapią przyspieszoną przeszło kolektomię w porównaniu z 33%, którzy otrzymali terapię standardową (p = 0,88; OR 0,95, 95% CI 0,50–1,82). Biorąc pod uwagę cechy farmakokinetyczne TOFA, a przede wszystkim bardzo szybki początek działania, poddano również analizie jego skuteczność w leczeniu ASUC. Pierwsze doniesienia ograniczały się do małych niekontrolowanych badań i opisów przypadków [35, 35]. Berinstein i wsp. [36] opublikowali opis 4 przypadków zastosowania TOFA jako terapii ratunkowej będącej alternatywą dla kolektomii. U trzech chorych oprócz metyloprednizolonu dożylnie jako standardowej terapii zastosowano TOFA w dawce 10 mg 3 razy na dobę (łac. ter in die – tid), łącznie 9 dawek, a u czwartego TOFA w tej samej dawce i budezonid, uzyskując szybką poprawę do trzeciej doby leczenia. Spośród tych chorych dwóch wymagało kolektomii planowej po 6 miesiącach od leczenia ratunkowego z powodu wykazania wieloogniskowej dysplazji w badaniu histologicznym. Trzeci chory nie uzyskał remisji klinicznej, jednak u tego pacjenta ASUC powikłał się ostrym rozdęciem okrężnicy, pomimo stosowania GKS na tydzień przed rozpoczęciem terapii ratunkowej przy użyciu TOFA. Santos i wsp. [38] opisali dwóch chorych z ASUC, u których leczenie TOFA rozpoczynano od dawki 10 mg bid, uzyskując po 5–7 dobach zmniejszenie liczby wypróżnień do 3–4 bez obecności krwi i ustąpienie bólów brzucha. Następnie terapię kontynuowano w tej samej dawce i w 8 tygodniu aktywność choroby oceniono na 3 i 2 punkty w Total Mayo Score (TMS); w 16 tygodniu u obu chorych uzyskano remisję kliniczną (TMS ≤ 1 pkt). W roku 2021 ponownie Berinstein i wsp. [39] opublikowali dane pochodzące z retrospektywnego badania, w którym skuteczność TOFA została oceniona u 40 chorych z ASCU w odniesieniu do 113 chorych grupy kontrolnej. Jak wynikało z badania, stosowanie TOFA chroniło przed kolektomią po 90 dniach w porównaniu z grupą kontrolną (HR -0,28; 95% CI 0,10, 0,81, p = 0,018), przy czym skuteczność odnotowano u chorych stosujących TOFA 10 mg tir (HR -0,11; 95% CI 0,02; 0,56, p = 0,008), podczas gdy nie odnotowano takiej skuteczności u chorych stosujących lek w dawce 10 mg bid (HR -0,66; 95% CI 0,21, 2,09, p = 0,5).

Działania niepożądane tofacytynibu

Biorąc pod uwagę wyniki badań drugiej fazy, wskazujące na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych, m.in. takich jak infekcje oportunistyczne, zwłaszcza HZ i poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. Major Adverse Cardiovascular Events – MACE), profil bezpieczeństwa TOFA stał się przedmiotem badań i wnikliwej oceny, w tym na podstawie długoterminowych danych z badań klinicznych zarówno u chorych na RZS [40], UC [28], jak i łuszczycowe zapalenie stawów [41]. Pierwszy zarzut, jaki podnoszono, to zwiększone ryzyko zachorowania na HZ. Szczegółowe omówienie problemu działań niepożądanych we wszystkich badaniach OCTAVE przekracza zakres niniejszego artykułu. Warto jednak przytoczyć niektóre dane liczbowe. Jak już wspomniano wcześniej, w badaniu OCTAVE Induction 1, AE wystąpiło u 56,5% chorych leczonych TOFA i u 59,8% otrzymujących placebo. Odpowiednie odsetki w badaniu OCTAVE Induction 2 wyniosły 54,1% i 52,7%, a w badaniu OCTAVE Sustain 72,2% (TOFA 5 mg), 79,6% (TOFA 10 mg) i 75,3% (placebo). Najczęściej zgłaszanymi AE w każdej z grup były zapalenie nosogardzieli, zapalenie stawów i ból głowy. Natomiast SAE wystąpiło u 3 (6%) chorych leczonych TOFA. W badaniach OCTAVE Induction 1 i 2, zakażenie HZ wystąpiło u 3 pacjentów (2-TOFA 10 mg; 1-TOFA 5 mg) i u żadnego w grupach placebo. Z kolei w OCTAVE Sustain, HZ wystąpił u 3 (1,5%, TOFA 5 mg) i u 10 chorych (5,1%, TOFA 10 mg) vs. 0,5% (1 chory) w grupie placebo. Żaden przypadek zakażenia HZ nie był zakwalifikowany jako SAE i u chorych kontynuowano terapię pomimo wystąpienia infekcji. U wszystkich chorych zakażenie miało postać 1- lub 2-dermatomową. Dane z badań „real-world” wskazują, że ryzyko zakażeń ogółem u chorych leczonych TOFA w porównaniu z innymi metodami terapeutycznymi, w tym TNF-αi, jest podobne [42], a niezależnym czynnikiem ryzyka w tym ostatnim przypadku jest BMI ≥ 30 [43]. W przeciwieństwie do powyższego wykazuje się natomiast zwiększone ryzyko infekcji HZ u chorych leczonych TOFA w stosunku do leczonych TNF-αi, a czynnikami ryzyka są wiek (≥65 lat), niska masa ciała, wcześniejsze nieskuteczne leczenie TNF-αi i rejon geograficzny (Ameryka Północna vs. Europa) [44], co jest zgodne z obserwacjami odnośnie do wystąpienia takiego ryzyka w innych chorobach autoimmunizacyjnych, w tym UC [45, 46]. Szczególnie ciekawe okazało się badanie ORAL Surveillance [47] oceniające działania niepożądane TOFA u chorych na RZS. Szczegółowa analiza badania przynosi szereg istotnych zastrzeżeń co do jego konstrukcji, a wyniki należy traktować z dystansem, tym bardziej że ponowne podsumowanie danych pochodzących z badania ORAL Surveillance, jakiego dokonali Kristensen i wsp. [48], wykazało, że jeżeli chorych z tego badania podzielić według dwóch czynników dyskryminujących, tj. wieku i palenia tytoniu, to czynnikami ryzyka wystąpienia SAE był wiek ≥65 lat i fakt palenia tytoniu „kiedykolwiek” w życiu, a chorzy niespełniający tych dwóch kryteriów charakteryzowali się niskim ryzykiem SAE. Biorąc powyższe pod uwagę, u pacjentów powyżej 65 r.ż. TOFA należy rozważyć wtedy, gdy nie ma alternatywnej terapii. Chorych kwalifikowanych do terapii JAKi i leczonych tymi lekami należy według niektórych wytycznych traktować jako grupę priorytetową do szczepień przeciw HZ. Ponieważ atenuowane szczepionki są przeciwwskazane u osób z obniżoną odpornością, według np. Hiszpańskiej Międzyterytorialnej Rady Zdrowia Narodowego, zaleca się szczepienie tych pacjentów dwoma dawkami rekombinowanej szczepionki białkowej zawierającej glikoproteinę E VZV i system adiuwantowy AS01 B (HZ/su) (Shingrix®) [49, 50]. W części krajów, jak np. w USA, zalecenie to dotyczy również chorych poddawanych jakiejkolwiek terapii immunomodulującej [50]. W Polsce od maja 2023 r. szczepionka jest dostępna i zgodnie z wytycznymi grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Wakcynologii, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Polskiego Towarzystwa Neurologicznego szczepienie chorych z grup ryzyka HZ powinno się przeprowadzać co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia immunomodulującego lub w jego trakcie, kiedy prawdopodobieństwo odpowiedzi immunologicznej jest największe, np. w remisji [51]. 
Drugim szeroko dyskutowanym działaniem niepożądanym TOFA jest MACE. Ponownie należy krytycznie ocenić konstrukcję badania ORAL Surveillance [47], które tak bardzo, zwłaszcza w Polsce, zaważyło nad oceną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania TOFA. Do badania ORAL Surveillance kwalifikowano jedynie chorych na RA po 50 r.ż. ze współistniejącym przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka MACE. Co prawda wszyscy chorzy otrzymali TOFA w dawce 5 lub 10 mg bid, ale komparatorem u chorych zamieszkujących USA był adalimumab, gdy dla reszty świata był to etanercept. Podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 4 lata częstość występowania MACE była wyższa u chorych stosujących TOFA i wynosiła (3,4% [98 pacjentów] i 4,2% [122 pacjentów]) w zależności od dawki (5 mg vs. 10 mg bid) niż w przypadku TNF-αi (2,5% [37 pacjentów] i 2,9% [42 pacjentów]), a współczynnik ryzyka IR wystąpienia MACE wyniósł 1,33; 95% [CI], 0,91–1,94). Podobnie jak to miało miejsce odnośnie do ryzyka wystąpienia HZ, publikacja Krisenstena i wsp. [48] wykazała, że ryzyko MACE w omawianej grupie chorych jest zależne od wieku i faktu obecnego lub uprzedniego palenia tytoniu i jest niskie u chorych poniżej 65 r.ż. i niepalących tytoniu. Analogiczne wyniki uzyskali Charles-Schoeman C i wsp. [52], którzy chorych z badania ORAL Surveillance ocenili pod kątem obecności choroby serca na podłożu miażdżycy (ang. atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) przed włączeniem do terapii TOFA, wykazując, że zwiększone ryzyko MACE występuje w grupie chorych dotkniętych tą chorobą. W cytowanym już badaniu Sandborna i wsp. [28] w całej kohorcie MACE wystąpiło u 4 chorych (IR 0,2; 95% CI, 0,1–0,6). Co więcej, wszyscy oni posiadali niezależne czynniki ryzyka wystąpienia MACE przed rozpoczęciem terapii przy użyciu TOFA. Podobne wnioski płynęły z badania STAR-RA [53], którego populacja podstawowa składała się z 102 263 chorych na RA, z czego 12 852 (12,6%) otrzymało TOFA, a pozostali TNFi (infliksymab, adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab). Grupę badaną podzielono na dwie podgrupy, tj. kohortę real-world evidence (RWE), do której zaliczono wszystkich chorych, oraz tzw. RCT – duplicate cohort, dla której przyjęto kryteria kwalifikacyjne jak w przypadku badania ORAL surveillance. W pierwszym przypadku łączne ważone ryzyko HR wystąpienia MACE porównujące TOFA z TNFi było niskie i wyniosło 1,01 (95% CI; 0,83–1,23), natomiast w drugim przypadku (kohorta RCT) wynosiło 1,24 (95% CI 0,90–1,69), korelując z wynikami z badania ORAL surveillance.

Podsumowanie

TOFA, doustna mała cząsteczka będąca innowacyjnym nieselektywnym inhibitorem JAK, stanowi postęp w terapii chorób autoimmunizacyjnych, w tym UC. Zaletami leku są jego właściwości farmakokinetyczne, takie jak szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego niezależne od spożywanego pokarmu, krótki okres biologicznego półtrwania i istotna skuteczność. Działania niepożądane TOFA, w tym MACE, dotyczą przede wszystkim chorych obarczonych niezależnym od TOFA ryzykiem wystąpienia MACE. Dlatego można ograniczać potencjalne ryzyko pojawienia się działań niepożądanych, oceniając przed kwalifikacją czynniki ryzyka, do których należy przede wszystkim zaliczyć wiek powyżej 65 lat oraz fakt palenia tytoniu. Doniesienia o szczególnym niebezpieczeństwie wywoływania infekcji HZ są nieuzasadnione, a dostępność szczepionki redukuje to niebezpieczeństwo jeszcze bardziej.

Piśmiennictwo:

1. Minegishi Y, Saito M, Morio T i wsp. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite rolesin multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 2006; 25(5): 7 45–755.
2. Yamaoka K, Saharinen P, Pesu M i wsp. The Janus kinases (Jaks). Genome Biol 2004; 5, 253.
3. Perrimon N, Mahowald AP. l(1)hopscotch, a larval-pupal zygotic lethal with a specific maternal effect on segmentation in Drosophila. Dev Biol 1986; 118: 28–41.
4. Binari R, Perrimon N. Stripe-specific regulation of pair-rule genes by hopscotch, a putative Jak family tyrosine kinase in Drosophila. Genes Dev 1994; 8: 300–312.
5. Chen M, Cheng A, Candotti F i wsp. Complex effects of naturally occurring mutations in the JAK3 pseudokinase domain: evidence for interactions between the kinase and pseudokinase domains. Mol Cell Biol 2000; 20: 947–956.
6. Robertsen B. The interferon system of teleost fish. Fish Shellfish Immunol 2006; 20(2): 172–91.
7. Simoncic Pd, Lee‑Loy A, Barber DL i wsp. The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of Janus family kinases 1 and 3. Curr Biol 2002; 12: 446–453.
8. Zhang Y, Gao Z, Jiang F i wsp. JaK‑STaT signaling as an ARDS therapeutic target: status and future trends. Biochem Pharmacol 2023; 208: 1153–1182.
9. O’Shea J, Gadina M, Schreiber R. Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway. Cell 2002; 109: S121–S13.
10. O’Shea J, Holland S, Staudt L. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med 2013; 368: 161–170.
11. O’Shea J, Kontzias A, Yamaoka K i wsp. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013; 72: ii111–ii115.
12. Park JS, Kwok SK, Lim MA i wsp. STA-21, a promising STAT-3 inhibitor that reciprocally regulates Th17 and Treg cells, inhibits osteoclastogenesis in mice and humans and alle-viates autoimmune inflammation in an experimental model of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 918–929.
13. Gracey E, Hromadová D, Limet M i wsp. TYK2 inhibition reduces type 3 immunity and modifies disease progression in murine spondyloarthritis. J Clin Invest 2020; 130: 1863–1878.
14. Lei H, Crawford MS, McCole DF. JAK-STAT Pathway Regulation of Intestinal Permeability: Pathogenic Roles and Therapeutic Opportunities in Inflammatory Bowel Disease. Pharmaceuticals (Basel) 2021; 14(9): 840.
15. Spalinger M, Sayoc-Becerra A, Ordookhanian C i wsp. The JAK Inhibitor Tofacitinib Rescues Intestinal Barrier Defects Caused by Disrupted Epithelial-macrophage Interactions. J Crohn’s Colitis 2021; 15: 471–484.
16. Bonelli M, Kerschbaumer A, Kastrati K i wsp. Selectivity, efficacy and safety of JAKinibs: new evidence for a still evolving story. Ann Rheum Dis 2024; 83(2): 139–160.
17. Mao P, Wang T, Du C i wsp. CXCL5 promotes tumorigenesis and angiogenesis of glioblastoma via JAK-STAT/NF-κb signaling pathways. Mol Biol Rep 2023; 50(10): 8015–8023.
18. Farooqi A, Rakhmetova V, Kapanova G i wsp. Bufalin-Mediated Regulation of Cell Signaling Pathways in Different Cancers: Spotlight on JAK/STAT, Wnt/β-Catenin, mTOR, TRAIL/TRAIL-R, and Non-Coding RNAs. Molecules 2023; 28(5): 2231.
19. Gadina M, Chisolm DA, Philips RL i wsp. Translating JAKs to Jakinibs. J Immunol 2020; 204(8): 2011–2020.
20. European Medicines Agency. Ficha técnica de tofacitinib (Xeljanz®) [Accessed 11 February 2020]. Available from: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200131146843/anx 146 843 es.pdf.
21. Lawendy N, Krishnaswami S, Wang R i wsp. Effect of CP-690,550, an orally active janus kinase inhibitor, on renal function in healthy adult volunteers. J Clin Pharmacol 2009; 49: 423–429.
22. Dowty ME, Lin J, Ryder TF i wsp. The pharmacokinetics, metabolism, and clearance mechanisms of tofacitinib, a janus kinase inhibitor, in humans. Drug Metab Dispos 2014; 42: 759–773.
23. Nam SH, Oh JS, Hong S i wsp. Early discontinuation of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis co-treated with rifampin for latent tuberculosis. Joint Bone Spine 2020; 87(5): 475–479.
24. Sandborn W, Ghosh S, Pane J i wsp. Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Active Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2012; 367: 616–24.
25. Panés J, Su C, Bushmakin AG, Cappelleri JC i wsp. Randomized trial of tofacitinib in active ulcerative colitis: analysis of efficacy based on patient-reported outcomes. BMC Gastroenterol 2015; 15: 14.
26. Sandborn W, Su C, Sands B i wsp. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017; 376: 1723–36.
27. Panés J, Vermeire S, Lindsay JO i wsp. Tofacitinib in patients with ulcerative colitis: health related quality of life in phase 3 randomized controlled induction and maintenance studies. J Crohns Colitis 2017; 12: 145–56.
28. Sandborn WJ, Panés J, D’Haens GR i wsp. Safety of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis, based on 4.4 years of data from global clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 1541–50.
29. Winthrop KL, Melmed GY, Vermeire S i wsp. Herpes zoster infection in patients with ulcerative colitis receiving tofacitinib. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 2258–65.
30. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X i wsp. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1253–62.
31. Spinelli A, Bonovas S, Burisch J i wsp. ECCO guidelines on therapeutics in ulcerative colitis: surgical treatment. J Crohns Colitis 2022; 16: 179-89.
32. Feuerstein JD, Isaacs KL, Schneider Y i wsp AGA Clinical practice guidelines on the management of moderate to severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2020; 158: 1450-61.
33. Gibson D, Heetun Z, Redmond C i wsp. An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 330–335.
34. Nagata N, Falloon K, Tran G i wsp. Effect of accelerated infliximab induction on short- and long-term outcomes of acute severe ulcerative colitis: a retrospective multicenter study and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 502–509.
35. Kotwani P, Terdiman J, Lewin S. Tofacitinib for rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: a real-world experience. J Crohns Colitis. (2020) 14:1026–1028.
36. Xiao Y, Benoit N, Sedano R i wsp. Effectiveness of Tofacitinib for Hospitalized Patients with Acute Severe Ulcerative Colitis: Case Series. Dig Dis Sci 2022; 67(11): 5213–5219.
37. Berinstein J, Steiner C, Regal R i wsp. Efficacy of induction therapy with high-intensity tofacitinib in 4 patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 988–990.
38. Santos S, Gamelas V, Saraiva R i wsp. Tofacitinib: An Option for Acute Severe Ulcerative Colitis? GE Port J Gastroenterol 2021; 8: 29(2): 132–134.
39. Berinstein JA, Sheehan JL, Dias M i wsp. Tofacitinib for Biologic-Experienced Hospitalized Patients With Acute Severe Ulcerative Colitis: A Retrospective Case-Control Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19(10): 2112–2120.
40. Wollenhaupt J, Lee EB, Curtis JR i wsp. Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther 2019; 21(1): 89.
41. Nash P, Coates LC, Kivitz AJ i wsp. Safety and efficacy of tofacitinib in patients with active psoriatic arthritis: interim analysis of OPAL Balance, an Open-Label, Long-Term Extension Study. Rheumatol Ther 2020; 7(3): 553–80.
42. Curtis JR, Regueiro M, Yun H i wsp. Tofacitinib treatment safety in moderate to severe ulcerative colitis: comparison of observational population cohort data from the IBM MarketScan® administrative claims database with tofacitinib trial data. Inflamm Bowel Dis 2021; 27: 1394–408.
43. Farraye FA, Qazi T, Kotze PG i wsp. The impact of body mass index on efficacy and safety in the tofacitinib OCTAVE ulcerative colitis clinical programme. Aliment Pharmacol Ther 2021; 54: 429–40.
44. Winthrop KL, Vermeire S, Long MD i wsp. Long-term risk of herpes zoster infection in patients with ulcerative colitis receiving tofacitinib. Inflamm Bowel Dis 2022; 29(1): 85–96.
45. Olivera PA, Lasa JS, Bonovas S i wsp. Safety of Janus kinase inhibitors in patients with inflammatory bowel diseases or other immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2020; 158: 1554–1573.
46. Curtis JR, Xie F, Yun H i wsp. Real-world comparative risks of herpes virus infections in tofacitinib and biologic-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1843–1847.
47. Ytterberg S, Bhatt D, Mikuls T i wsp. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022; 386: 316–26.
48. Kristensen L, Danese S, Yndestad A i wsp. Identification of two tofacitinib subpopulations with different relative risk versus TNF inhibitors: an analysis of the open label, randomised controlled study ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82(7): 901–910.
49. Taxonera C, López D, Manas C i wsp. Clinical settings with tofacitinib in ulcerative colitis. Rev Esp Enferm Dig 2022; 4. doi: 10.17 235/reed.2022.8660/2022. Online ahead of print.
50. Dooling KL, Guo A, Patel M i wsp. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for use of herpes zoster vaccines. MMRW Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67: 103–108.
51. Kuchar E, Rudnicka L, Kocot-Kępska M i wsp. Szczepienia przeciw półpaścowi – zalecenia grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Wakcynologii, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Ból 2023; 24(2): 14–21.
52. Charles- Schoeman C, Buch M, Dougados M i wsp. Risk of major adverse cardiovascular events with tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis with or without a history of atherosclerotic cardiovascular disease: a post hoc analysis from ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82: 119–129.
53. Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H i wsp. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis 2022; 81(6): 798–804.
54. Gonciarz M, Pawlak-Buś K, Leszczyński P i wsp. TYK2 as a therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Immunotherapy 2021; 13(13): 1135–1150.