Priorytetami farmakoterapii pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym (ang. chronic coronary syndrome – CCS) są zmniejszenie nasilenia dławicy oraz niedokrwienia spowodowanego wysiłkiem fizycznym oraz zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Szybkie ustąpienie dławicy lub zapobieganie objawom można osiągnąć, stosując szybko działające preparaty nitrogliceryny. Leki przeciwniedokrwienne w połączeniu z systematyczną aktywnością fizyczną, modyfikacją stylu życia, edukacją pacjenta i rewaskularyzacją skutkują długoterminowym zmniejszeniem lub ustąpieniem objawów dławicy [1]. 
Twórcy wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących chorych z CCS podkreślają duże znaczenie dopasowania leczenia farmakologicznego do charakterystyki każdego pacjenta i jego preferencji. Początkowe leczenie przeciwdławicowe należy rozpocząć od włączenia jednego lub dwóch leków przeciwdławicowych na podstawie indywidualnej tolerancji leków, chorób współistniejących pacjenta oraz potencjalnych interakcji leków z innymi preparatami. W dalszym ciągu nie ma pewności, czy skojarzenie dwóch leków przeciwdławicowych [np. β-adrenolityku i blokera kanału wapniowego (ang. calcium channel blockers – CCB)] redukuje częstość zdarzeń klinicznych skuteczniej od monoterapii [2].
B-adrenolityki lub CCB są zalecanymi lekami pierwszego wyboru u chorych z CCS oraz dławicą piersiową w celu kontroli częstości rytmu serca i objawów. Pierwsza ocena odpowiedzi chorego na leczenie powinna mieć miejsce po 2–4 tygodniach od rozpoczęcia terapii [3].
Jeżeli połączenie β-adrenolityku z CCB nie skutkuje dostateczną kontrolą objawów dławicy, należy rozważyć połączenie β-adrenolityku i dihydropirydynowego CCB. Gdy istnieją przeciwwskazania do wyżej wymienionego leczenia, jest ono źle tolerowane lub nieskuteczne, należy rozważyć długo działające azotany. Należy pamiętać o zalecaniu chorym przerw, podczas których pacjent przyjmuje małą dawkę azotanów lub nie przyjmuje ich wcale, aby zapobiec rozwinięciu się tolerancji. Należy rozważyć włączenie do leczenia nikorandylu, ranolazyny, iwabradyny lub trimetazydyny jako leczenia drugiego rzutu w celu redukcji częstości pojawiania się objawów dławicy i poprawy tolerancji wysiłku u chorych, u których stosowanie β‑adrenolityków, CCB i długo działających azotanów jest przeciwwskazane lub źle tolerowane lub niewystarczające do kontroli objawów dławicowych.

Mechanizm działania trimetazydyny

Trimetazydyna jest pochodną piperazyny, która wybiórczo hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych. Hamuje ona selektywnie aktywność tiolazy 3-keto-acylo-koenzymu A – końcowego enzymu uczestniczącego w procesie β-oksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Hamowanie aktywności tiolazy blokuje proces utleniania kwasów tłuszczowych, wtórnie nasila oksydację glukozy i w konsekwencji skutkuje zwiększeniem wewnątrzkomórkowych zasobów fosfokreatyny. Optymalizacji ulega metabolizm komórki. Trimetazydynę charakteryzuje również działanie cytoprotekcyjne. Konsekwencją aktywności trimetazydyny w kardiomiocytach jest przeciwdziałanie niedoborom adenozynodifosforanu (ang. adenosine diphosphate – ATP), redukcja komórkowego gromadzenia sodu i wapnia oraz zmniejszenie napływu granulocytów obojętnochłonnych do niedokrwionych i reperfundowanych kardiomiocytów. Trimetazydyna najpewniej wpływa także na inne szlaki metaboliczne. 
Trimetazydyna stosowana w celu uodpornienia mięśnia sercowego na niedokrwienie w trakcie rewaskularyzacji (przezskórna interwencja wieńcowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe) wywiera działanie ochronne na miocyty [4].
Metody obrazowania, takie jak pozytonowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography), tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (ang. single photon emission computed tomography – SPECT) z wykorzystaniem radoizotopów, rezonans magnetyczny (ang. magnetic resonance – MR), dają możliwość oceny poprawy metabolizmu komórek mięśnia sercowego pod wpływem działania leku. Potwierdzono także korzystne działanie trimetazydyny na pozytywny remodeling i poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory serca [5].

Dodatkowe działania trimetazydyny

Długotrwałe leczenie trimetazydyną obniża stężenia peptydu natriuretycznego typu B, troponiny T oraz białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP) [6]. Warto podkreślić również pozasercowe działania trimetazydyny, poprawiające insulinowrażliwość i kontrolę glikemii u chorych z pierwotnymi kardiomiopatiami. 
Trimetazydyna najpewniej nie powoduje hemodynamicznie istotnych działań niepożądanych [7]. 

Przeciwwskazania

Trimetazydyna jest przeciwwskazana u chorych z chorobą Parkinsona i zaburzeniami motorycznymi, takimi jak sztywność mięśniowa, drżenia, zaburzenia chodu i zespół niespokojnych nóg. Ciężkie upośledzenie czynności nerek jest również przeciwwskazaniem do stosowania trimetazydyny. 

Działania niepożądane 

Trimetazydyna może powodować lub zaostrzać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co powinno się systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.

Dawkowanie

U chorych ze stabilną dławicą piersiową trimetazydynę należy stosować w dawce jednej tabletki dwa razy na dobę podczas posiłków. U chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania.
U pacjentów w podeszłym wieku stężenie trimetazydyny może być większe wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.

Pozycja trimetazydyny w badaniach klinicznych

Opublikowana w 2014 r. metaanaliza potwierdziła skuteczność trimetazydyny w zmniejszaniu częstości napadów dławicy piersiowej oraz jej korzystny wpływ na wydłużenie czasu do osiągnięcia obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czasu maksymalnego obciążenia w teście wysiłkowym u pacjentów z CCS. Powodowała ona również mniejsze zużycie nitrogliceryny u chorych z CCS [8]. 
Istnieją doniesienia, że u chorych z CCS oraz niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory trimetazydyna stosowana przez 3 miesiące w połączeniu z optymalną farmakoterapią powodowała wzrost wartości odkształcenia podłużnego miokardium [9]. 
Dane z metaanaliz wskazują, że trimetazydyna dodana do standardowego leczenia chorych z dławicą piersiową i niewydolnością serca korzystnie wpływa na funkcję lewej komory, zmniejsza liczbę hospitalizacji i istotnie zmniejsza śmiertelność całkowitą [10].
W badaniu VASCO trimetazydyna istotnie wydłużała czas testu wysiłkowego i czas do obniżenia odcinka ST-T o 1 mm u chorych z CCS otrzymujących β-adrenolityk [11].Badanie METRO (ang. ManagEment of angina: a reTRospective cOhort) wykazało, że stosowanie trimetazydyny u pacjentów z CCS i wywiadem zawału serca wiązało się niezależnie z istotną redukcją śmiertelności po przebytym zawale serca [12].

Podsumowanie

Przedstawione powyżej dowody z badań klinicznych przemawiają za stosowaniem trimetazydyny jako leku drugiego rzutu u chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym i dławicą oporną na standardowe leki przeciwdławicowe.

PIŚMIENNICTWO

1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A i wsp. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41(3): 407–477.
2. Rousan TA, Mathew ST, Thadani U. Drug Therapy for Stable Angina Pectoris. Drugs 2017; 77(3): 265–84.
3. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM i wsp. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391(10 115): 31–40.
4. Bonello L, Sbragia P, Amabile N i wsp. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart 2007; 93(6): 703–7.
5. Tuunanen H, Engblom E, Naum A i wsp. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2008; 118(12): 1250–8.
6. Di Napoli P, Di Giovanni P, Gaeta MA i wsp. Beneficial effects of trimetazidine treatment on exercise tolerance and B-type natriuretic peptide and troponin T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2007; 154(3): 602.e1-5.
7. McCarthy CP, Mullins KV, Kerins DM. The role of trimetazidine in cardiovascular disease: beyond an anti-anginal agent. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016; 2(4): 266–72.
8. Peng S, Zhao M, Wan J, Fang Q i wsp. The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol 2014; 177(3): 780–5.
9. Harjoko RP, Sobirin MA, Uddin I i wsp. Trimetazidine improves left ventricular global longitudinal strain value in patients with heart failure with reduced ejection fraction due to ischemic heart disease. Drug Discoveries & Therapeutics 2022; 16(4): 177–84.
10. Apenteng PN, Gao H, Hobbs FR, Fitzmaurice DA. Temporal trends in antithrombotic treatment of real-world UK patients with newly diagnosed atrial fibrillation: findings from the GARFIELD-AF registry. BMJ Open 2018; 8(1): e018905.
11. Vitale C, Spoletini I, Malorni W i wsp. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina--the VASCO-angina study. Int J Cardiol 2013; 168(2): 1078–81.
12. Iyengar SS, Rosano GM. Effect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction: a preliminary study (METRO). Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9(5): 293–7.