Infekcja Helicobacter pylori (H. pylori) jest najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, powodując dodatkowo u części zakażonych osób rozwój choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, raka żołądka lub chłoniaka MALT (lymphoid mucosa associated tissue lymphoma). Niezależnie od występowania objawów lub powikłań infekcja H. pylori aktualnie uważana jest za chorobę zakaźną [1]. Chociaż identyfikacji H. pylori dokonano stosunkowo niedawno, bo w 1983 r. przez Warrena i Marshalla (za to odkrycie otrzymali w 2005 r. Nagrodę Nobla), uważa się że bakteria skolonizowała ludzki żołądek ok. 60 000 lat temu [2]. Na podstawie różnic genetycznych szczepów H. pylori w poszczególnych regionach geograficznych można prześledzić historyczne migracje ludności. Istotny udział w badaniu nad bakterią miał prof. Walery Jaworski, który w 1899 r. opisał spiralne mikroorganizmy w ludzkich popłuczynach żołądkowych, nadając im nazwę Vibrio rugula. 
Helicobacter pylori jest Gram-ujemnym względnym beztlenowcem bytującym w dwóch formach: wegetatywnej (spiralnej, pałeczkowatej) oraz przetrwalnikowej (kokoidalnej, ziarniakowatej). Dzięki swoim unikatowym właściwościom, do których zaliczamy m.in. zdolność do migracji, obecność adhezyn, enzymu ureazy oraz białek odpowiadających za wirulentność, bakteria ma zdolność kolonizacji nabłonka żołądkowego [3].
H. pylori czynnie przedostaje się pod warstwą śluzu za pomocą rzęsek zlokalizowanych na jednym z biegunów bakterii [4]. Kierunek ruchu jest kontrolowany przez chemotaksję, która umożliwia bakterii orientację na podstawie gradientów pH i wodorowęglanów w śluzie żołądkowym [5]. Wytwarzając ureazę (enzym rozkładający mocznik do amoniaku i dwutlenku węgla), bakteria ma zdolność przeciwdziałania niskim wartościom pH w świetle żołądka w momencie jego kolonizacji [6]. Adhezyny obecne na powierzchni bakterii zapewniają stabilne połączenie z receptorami nabłonka żołądkowego. Za wirulentność H. pylori odpowiadają przede wszystkim toksyny wakuolizujące (VacA) i białka cytotoksyczne (tzw. białka wyspy patogenności PAI, głównie CagA). Ekspresja VacA (stwierdzana u 40–60% szczepów H. pylori) prowadzi do uszkodzenia komórek gospodarza poprzez tworzenie dużych wakuoli wewnątrzkomórkowych, indukcję apoptozy (w następstwie uszkodzenia błony mitochondrialnej), martwicę, autofagię oraz hamowanie proliferacji limfocytów T i B [3].
Łącznie osłabiają one odpowiedź immunologiczną na infekcję H. pylori i promują tolerancję gospodarza na bakterię. Po przyłączeniu się H. pylori mającego cagPAI do komórki gospodarza dochodzi do translokacji białka CagA do cytoplazmy komórek nabłonka żołądkowego [7]. Fosforylowane białko CagA poprzez indukcję mediatorów zapalnych powoduje uszkodzenie ścisłych połączeń komórkowych, niestabilność genomu, uszkodzenia nukleotydów i aktywację szlaku sygnałowego Wnt zaangażowanego w rozwój procesu nowotworowego [8]. Odkryto dwa podtypy białka CagA – 1a (wschodnioazjatycki, bardziej wirulentny) i 2a (zachodni, w tym w Polsce, mniej zjadliwy). W procesie zakażenia H. pylori uwalnia również liczne protezy i lipazy, m.in. mucynazę, fosfolipazy i katalazy, które powodują dalsze uszkodzenie komórek nabłonka żołądkowego. Wymienione powyżej czynniki sprawiają, że zakażenie H. pylori, o ile nie będzie skutecznie leczone, zwykle utrzymuje się przez całe życie [9].

Epidemiologia

Człowiek jest głównym rezerwuarem H. pylori. Za najbardziej prawdopodobne drogi przenoszenia bakterii uważa się drogę fekalno-oralną, oralno-oralną, w krajach rozwijających się źródłem infekcji może być zanieczyszczona woda [10]. Wykazano obecność H. pylori w wymiocinach, kale i ślinie osób zakażonych, co wskazuje na potencjalną możliwość przenoszenia tą drogą [11]. Częstość występowania zakażenia różni się istotnie w zależności od wieku, pochodzenia etnicznego, chorób towarzyszących, regionu geograficznego, statusu społeczno-ekonomicznego i warunków higienicznych. Metaanaliza oceniająca 410 879 osób z 73 krajów na sześciu kontynentach wykazała, że częstość infekcji na świecie wynosi 44,3% [12]. Odsetek ten wahał się od 50,8% w krajach rozwijających się do 34,7% w krajach rozwiniętych. Istnieje ogromne zróżnicowanie geograficzne w częstości infekcji. Wysoki odsetek zakażenia stwierdza się m.in. w Nigerii (89,7%), Południowej Afryce (86,8%), Serbii (88,3%), Kolumbii (83,1%), natomiast niski w takich krajach jak Jemen (8,9%), Indonezja (10,0%), Belgia (11,0%) czy Szwecja (15%). W prezentowanej metaanalizie częstość infekcji H. pylori w Polsce wynosiła 66,9% (54,6–79,3%), jest więc wyższa niż globalna częstość infekcji [12]. Polskie badanie oceniające częstość infekcji H. pylori w latach 2002–2003 wykazało, że zakażonych jest ok. 84% dorosłych i 32% dzieci, zaś analiza pacjentów w wieku 13–17 lat (okres 2008–2015) potwierdziło infekcję u 23,6% młodzieży [13, 14]. Częstość infekcji jest wyższa u dorosłych niż u dzieci, niemniej jednak do zakażenia dochodzi zazwyczaj w dzieciństwie lub młodości. Wykazano, że w populacji pediatrycznej do zakażenia dochodzi najczęściej przed 10 r.ż. [15] Pomimo sugerowanej najczęstszej drogi transmisji zakażenia z matki na dziecko (lub w obrębie rodziny) brak jest wystarczających danych usprawiedliwiających tzw. rodzinną eradykację. Jedynie wytyczne opracowane w 2018 r. w trakcie konferencji w Houston zalecają, aby członkowie rodziny zamieszkujący w tym samym gospodarstwie domowym, co pacjenci z potwierdzonym aktywnym zakażeniem H. pylori, poddali się badaniu na obecność bakterii [16].

Objawy i powikłania zakażenia Helicobacter pylori

U większości dzieci zakażenie H. pylori przebiega bezobjawowo, a powikłania występują rzadko. U dorosłych objawy kliniczne ostrej infekcji mogą obejmować hipochlorhydrię, ból w nadbrzuszu oraz objawy dyspeptyczne. Zakażenie H. pylori zwykle przechodzi w fazę przewlekłą i utrzymuje się przez całe życie. Należy podkreślić, że u zdecydowanej większości zakażonych osób (80%) nigdy nie wystąpią objawy ani powikłania infekcji. Wzajemne interakcje pomiędzy czynnikami zjadliwości bakterii, genetycznymi gospodarza i środowiskowymi skutkują różnorodnymi fenotypami przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka [3]. U większości zakażonych dominuje fenotyp łagodnego zapalenia błony śluzowej, z różnorodną lokalizacją bakterii w żołądku, prawidłowym wydzielaniem kwasu i brakiem objawów oraz konsekwencji klinicznych u zakażonych. Zapalenie ograniczone do antrum żołądka skutkuje zwiększonym wydzielaniem gastryny i kwasu, czego konsekwencją mogą być objawy dyspeptyczne i tworzenie się owrzodzeń. W przypadku dominującego zapalenia w trzonie żołądka wydzielanie kwasu jest niskie, natomiast gastryny zmienne. Taki stan predysponuje do rozwoju rozległego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, metaplazji jelitowej i w konsekwencji powstania raka żołądka.
Dyspepsja, charakteryzująca się bólem w nadbrzuszu (zwykle poposiłkowym lub związanym z posiłkiem) i wczesną sytością, występuje nawet u 20% populacji ogólnej. W regionach o wysokim odsetku zakażeń H. pylori uważa się, że infekcja jest na tyle częstym powodem występowania objawów (20–50% pacjentów z dyspepsją), że każdy pacjent wymaga jej wykluczenia [17]. Częstość występowania choroby wrzodowej u osób zakażonych H. pylori wynosi ok. 10% [18]. U osób zakażonych szczepem H. pylori CagA (+) ryzyko rozwoju wrzodu dwunastnicy w ciągu całego życia zwiększa się 18-krotnie, a wrzodu żołądka 3-krotnie [19]. Szacuje się, że na świecie ok. 3 mln przypadków choroby wrzodowej rocznie ma związek z zakażeniem H. pylori [3]. Rocznie na świecie stwierdza się ok. 1 mln nowych przypadków raka żołądka (z dużą zmiennością geograficzną, 75% we Wschodniej Azji), a H. pylori jest uznawany za przyczynę 90% z nich [20]. Bakteria jest przyczyną ok. 37% wszystkich nowotworów spowodowanych przewlekłym zakażeniem, co czyni H. pylori najczęstszym patogenem rakotwórczym [21]. Ocenia się, że u osób zakażonych H. pylori ryzyko rozwoju raka żołądka w ciągu całego życia wynosi od 1% do 5% [3].
Wieloletnie pobudzanie układu immunologicznego wywołane zakażeniem może spowodować niekontrolowany rozrost monoklonalny i rozwój chłoniaka żołądka typu MALT. Infekcja H. pylori (szczególnie szczepami VacA) jest przyczyną 90% tych nowotworów. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi eradykacja H. pylori jest leczeniem pierwszego wyboru w przypadku zlokalizowanego chłoniaka MALT żołądka o niskim stopniu złośliwości, powodując długotrwałą remisję u 70–80% chorych [1, 22]. Terapia eradykacyjna jest również zalecana w przypadkach chłoniaka MALT żołądka bez dowodów zakażenia H. pylori (remisja u 30% chorych) i może przynieść korzyści nawet w przypadku bardziej zaawansowanej choroby. Do innych chorób o udowodnionym związku patogenetycznym z zakażeniem H. pylori zaliczamy samoistną plamicę małopłytkową i niewyjaśnioną niedokrwistość z niedoboru żelaza lub witaminy B12 [1, 22]. Ponadto opisano inne potencjalne interakcje pomiędzy przewlekłym ogólnoustrojowym zapaleniem wywołanym zakażeniem H. pylori a chorobami zlokalizowanymi poza żołądkiem, w tym chorobami układu krążenia, chorobą niedokrwienną serca, zespołem metabolicznym, cukrzycą, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i chorobami neurodegeneracyjnymi, jednak większość tych powiązań opiera się na ograniczonych i niespójnych danych literaturowych [3].

Wskazania do diagnostyki zakażenia Helicobacter pylori

Zapalenie żołądka wywołane przez H. pylori ma charakter infekcyjny niezależnie od objawów i powikłań choroby. Biorąc pod uwagę fakt, że wszyscy zakażeni H. pylori powinni mieć zaoferowane leczenie, zgodnie z aktualnymi rekomendacjami Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kluczowe jest ustalenie jednoznacznych wskazań do badania w kierunku występowania infekcji, dla których udowodniono korzyści z leczenia [22]. W warunkach polskich powinno się testować pacjentów z objawami lub z chorobami, których związek z zakażeniem został udowodniony. Aktualne wskazania do diagnostyki w kierunku zakażenia H. pylori przedstawiono w tabeli 1.

Tab. 1. Wskazania do diagnostyki i leczenia H. pylori.
Opracowano na podstawie [22]

* Nie udowodniono korzystnego wpływu populacyjnego w tym wskazaniu.

Ponadto, biorąc pod uwagę fakt, że w ponad 80% wskazań do gastroskopii (ból nadbrzusza, dyspepsja, nudności i wymioty, niedokrwistość i jawne krwawienie z przewodu pokarmowego) istnieją z założenia wskazania do wykonania testu na H. pylori, aktualne wytyczne sugerują wykonanie szybkiego testu ureazowego (rapid urease test, RUT) u każdego pacjenta poddanego gastroskopii. Natomiast u chorych w trakcie terapii inhibitorami pompy protonowej (proton pump inhibitors, PPI) decyzja o wykonaniu testu powinna być zindywidualizowana ze względu na ryzyko uzyskania fałszywie ujemnego wyniku [22].
W diagnostyce niezdiagnozowanej lub czynnościowej dyspepsji w pierwszej kolejności należy wykluczyć zakażenie H. pylori. W krajach o wysokim odsetku zakażenia H. pylori, w tym w Polsce, strategia „badaj i lecz” na podstawie nieinwazyjnych testów diagnostycznych i leczenia w przypadku dodatniego wyniku jest uznawana za bezpieczną i kosztowo efektywną strategię postępowania u pacjentów z objawami dyspepsji niezdiagnozowanej [23]. W metaanalizie obejmującej 29 randomizowanych badań kontrolowanych (6781 pacjentów zakażonych H. pylori z dyspepsją czynnościową) potwierdzono, że terapia eradykacyjna jest skuteczniejsza od jakiejkolwiek innej opcji leczenia w celu wyleczenia objawów (ryzyko względne niewyleczenia objawów = 0,91; number needed to treat, NNT = 14) i poprawy objawów (ryzyko względne braku poprawy objawów = 0,84; NNT = 9) [24]. Polska należy do krajów o niskiej częstości występowania raka żołądka, jednak zgodnie z danymi Krajowego Rejestru Nowotworów pierwszy zauważalny wzrost zapadalności na ten nowotwór obserwowany jest od 45 r.ż. u obu płci. Dlatego też u pacjentów z objawami dyspepsji poniżej 45 r.ż. i bez objawów alarmujących zaleca się diagnostykę nieinwazyjną w kierunku zakażenia H. pylori [22]. Jednocześnie, biorąc pod uwagę brak badań przesiewowych w kierunku raka żołądka w Polsce, dużą częstość zarówno zakażenia H. pylori, jak i innych czynników ryzyka raka, u pacjentów z objawami dyspeptycznymi powyżej 45 r.ż, u pacjentów z objawami alarmującymi oraz w przypadku niepowodzenia strategii „badaj i lecz” zaleca się wykonanie gastroskopii z jednoczesnym wykonaniem badania w kierunku zakażenia H. pylori [22]. Diagnostyka i leczenie H. pylori jest również wskazane w przypadku przewlekłego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, udokumentowanego czynnika ryzyka rozwoju raka żołądka. Chociaż efektywność leczenia H. pylori w profilaktyce rozwoju nowotworu jest największa, gdy zostanie przeprowadzona, zanim rozwinie się przewlekłe zapalenie zanikowe, nawet w przypadku wystąpienia zaniku błony śluzowej żołądka, eradykacja może odwrócić ten proces oraz częściowo zatrzymać progresję z metaplazji jelitowej do zmian bardziej zaawansowanych [25, 26]. Metaanaliza siedmiu randomizowanych badań klinicznych dotyczących prewencji pierwotnej raka żołądka, obejmujących łącznie niemal 4500 osób zakażonych H. pylori, wykazała, że w okresie obserwacji obejmującym od 4 do 22 lat skuteczna eradykacja zredukowała ryzyko raka żołądka o 45% [27]. Na tajwańskiej wyspie Matsu, obszarze endemicznym o wysokim odsetku zakażenia H. pylori i wysokiej zachorowalności na raka żołądka, po przebadaniu 85% populacji osób po 30 r.ż. i skutecznej eradykacji osób zakażonych, wykazano istotne zmniejszenie się częstości infekcji H. pylori (z 64% do 15%), zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka (z 55,9% do 15,9%), metaplazji jelitowej (z 31,7% do 21,4%) oraz zmniejszenie aż o 53% częstości występowania raka żołądka [28]. Jak wspomniano wcześniej, Polska jest krajem o niskiej zapadalności na raka żołądka, dlatego masowe badania przesiewowe i eradykacja są nieuzasadnione. Wskazaniem do diagnostyki zakażenia H. pylori jest również choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy, zarówno aktywna, jak i nieaktywna oraz jej powikłania [22]. Badania epidemiologiczne wykazały, że infekcja H. pylori jest odpowiedzialna za 90% przypadków wrzodów dwunastnicy i 70–90% wrzodów żołądka. Skuteczna eradykacja bakterii zmniejsza ryzyko powstania wrzodów, a w razie ich wystąpienia skraca czas gojenia i zmniejsza nawrotowość choroby [29].
Diagnostyka w kierunku zakażenia H. pylori jest wskazana u chorych z rozpoznanym rakiem lub chłoniakiem żołądka, po przebytej resekcji (endoskopowej lub chirurgicznej) z powodu raka oraz wśród krewnych 1. stopnia pacjentów chorych na raka żołądka [22]. W randomizowanym, prospektywnym badaniu krewnych pierwszego stopnia osób chorych na raka żołądka zakażonych H. pylori, w okresie ponad 9-letniej obserwacji wykazano, że u osób po skutecznej eradykacji w porównaniu z brakiem eradykacji ryzyko wystąpienia raka żołądka zmniejszyło się ponad dwukrotnie (HR 0,45) [26]. W opublikowanym niedawno badaniu koreańskim dokonano analizy niemal 70 000 pacjentów po endoskopowej resekcji dysplazji w żołądku. Niemal połowa badanych przebyła następnie eradykację H. pylori. W porównaniu z grupą nieleczoną leczenie eradykacyjne zmniejszyło ryzyko raka żołądka o 12%, a metachronicznej neoplazji żołądka o 24%. W okresie ponad 5 lat po eradykacji ryzyko raka żołądka było w grupie leczonej o 20% niższe [30]. Przewlekłe przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i aspiryny przy współistnieniu zakażenia H. pylori zwiększa ryzyko choroby wrzodowej i jej powikłań [1, 22].
Największe korzyści z eradykacji wykazano w grupie pacjentów przed rozpoczęciem długotrwałej terapii NLPZ. Natomiast u osób przewlekle przyjmujących aspirynę testowanie i leczenie w kierunku zakażenia H. pylori jest wskazane w grupach wysokiego ryzyka, np. z wywiadem choroby wrzodowej [25]. Osoby z grupy wysokiego ryzyka mogą potrzebować dodatkowej długotrwałej terapii PPI. Prowadząc diagnostykę w kierunku niewyjaśnionej niedokrwistości z niedoboru żelaza, niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 oraz idiopatycznej plamicy małopłytkowej, należy przeprowadzić badania mające na celu wykluczenie zakażenia H. pylori [22].

Metody diagnostyczne

Badania wykorzystywane w diagnostyce H. pylori można podzielić na nieinwazyjne i inwazyjne. Do tych pierwszych zaliczamy test oddechowy z mocznikiem 13C (urea breath test, UBT), serologiczne wykrywanie przeciwciał anty-H. pylori, test na obecność antygenu H. pylori w stolcu (stool antygen test, SAT) i bezpośrednie wykrywanie materiału genetycznego H. pylori w kale metodą PCR. Do badań inwazyjnych wymagane jest pobranie próbek biopsyjnych uzyskanych podczas gastroduodenoskopii. Zaliczamy do nich szybki test ureazowy (rapid urease test, RUT), ocenę histologiczną, posiew bakteryjny i bezpośrednią detekcję materiału genetycznego H. pylori za pomocą PCR, ilościowego PCR lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ. Niezmiernie ważne jest, aby wszystkie testy inwazyjne oraz testy nieinwazyjne potwierdzające aktywne zakażenie (antygen H. pylori w kale, mocznikowy test oddechowy) zostały wykonane co najmniej po 14 dniach od zaprzestania przyjmowania PPI oraz po 4 tygodniach od stosowania antybiotyków i bizmutu. Nieprzestrzeganie tych zaleceń ma istotny wpływ na zmniejszenie czułości wymienionych testów. Wybór metody diagnostycznej zależy od aktualnej sytuacji klinicznej chorego i potrzeby wykonania gastroskopii. 
Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, jeżeli nie ma wskazań do wykonania gastroskopii, zaleca się w pierwszej kolejności wykonanie nieinwazyjnego testu wykrywającego antygeny H. pylori w kale lub testu oddechowego z mocznikiem znakowanym 13C [1, 22]. Preferowanymi testami w wykrywaniu antygenów H. pylori w kale są metody immunochemiczne (immunoenzymatyczne i immunochemiluminescencyjne) z użyciem przeciwciał monoklonalnych za pomocą automatycznych analizatorów [22]. Czułość i swoistość takich testów jest porównywalna z testem oddechowym i wynosi odpowiednio 94% i 97% [31]. Należy unikać wykonywania tzw. kasetkowych testów immunochromatograficznych oceniających antygen w kale ze względu na ich niską czułość – ok. 50% [32]. W mocznikowym teście oddechowym wykorzystuje się stabilny, znakowany izotopowo 13C-mocznik, który pacjent spożywa optymalnie z kwasem cytrynowym, który pomaga spowolnić opróżnianie żołądka, poprawia dystrybucję zawartości żołądka, zwiększając czas kontaktu z ureazą [33]. W przypadku infekcji H. pylori wytwarzana przez bakterię ureaza hydrolizuje mocznik do NH3 i 13CO2, który jest mierzony w wydychanym przez pacjenta powietrzu. Test charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością (95–100%) [34]. Badanie antygenu H. pylori w kale i mocznikowy test oddechowy można zastosować zarówno celem oceny aktywnego zakażenia, jak i w celu oceny skuteczności leczenia. Czułość obu testów zmniejsza się w przypadku niedawnego lub aktualnego stosowania leków przeciwbakteryjnych oraz w przypadku aktywnego krwawienia do żołądka. Czułość i swoistość oznaczeń przeciwciał IgG w wykrywaniu zakażenia H. pylori jest niewielka (ok. 80%) [22]. Mogą być stosowane jako badanie przesiewowe w określonych sytuacjach klinicznych (w trakcie leczenia PPI i antybiotykami, u chorych z aktywnym lub niedawno przebytym krwawieniem z wrzodu żołądka), ale nie pozwalają na rozróżnienie aktywnych infekcji od przebytych ze względu na przedłużone utrzymywanie się przeciwciał przeciwko H. pylori. Dodatni wynik testu serologicznego należy potwierdzić testem wskazującym na aktywną infekcję [35].
Test ureazowy jest zalecaną metodą inwazyjnej detekcji H. pylori [22]. Bioptaty pobrane w trakcie gastroskopii (optymalnie po jednym z antrum i trzonu żołądka) umieszcza się na płytce zawierającej mocznik z dodatkiem chromogenu (czerwień fenylowa). Pod wpływem amoniaku wytwarzanego z mocznika przez bakteryjną ureazę i wzrostu pH dochodzi do zmiany zabarwienia płytki. Końcowy wynik w zależności od zaleceń producenta odczytuje się zwykle po 30 minutach. Test ureazowy ma wysoką swoistość, sięgającą 95–100%. Wyniki fałszywie dodatnie są rzadkie i mogą wynikać z obecności innych bakterii wytwarzających ureazę, np. Proteus mirabilis [36]. Wyniki fałszywie ujemne mogą wynikać ze stosowania PPI, antybiotyków, bizmutu lub z aktywnego krwawienia do żołądka. Co istotne, wycinki z żołądka odzyskane z szybkich testów ureazowych mogą być wykorzystywane do badań molekularnych metodą PCR (potwierdza zakażenie, obecność mutacji odpowiedzialnych za oporność na klarytromycynę, lewofloksacynę, tetracyklinę, ryfampicynę) [37]. Badanie histologiczne, oprócz potwierdzenia zakażenia, umożliwia także ocenę zmian w błonie śluzowej żołądka (zapalenie, zanik, metaplazja). W tym celu należy pobrać 2 wycinki z antrum, 2 wycinki ze środkowej części trzonu, rozważyć pobranie dodatkowych wycinków z wcięcia kątowego. Preparat jest barwiony hematoksyliną i eozyną oraz dodatkowo za pomocą specjalnych barwień (metodą Giemsy lub Warthina i Starry’ego) [38].
Badanie histologiczne wycinków błony śluzowej żołądka w diagnostyce zakażenia H. pylori charakteryzuje się wysoką czułością (95%) i swoistością (98%) [22]. Czułość badania histologicznego może być niższa u chorych z krwawieniem w przebiegu choroby wrzodowej oraz u pacjentów stosujących PPI. Hodowla bakteryjna H. pylori jest w 100% swoista, ale ma stosunkowo niską czułość (<80%), uzależnioną od stosowanego podłoża transportowego oraz możliwości diagnostycznych danego laboratorium. Wykaz rekomendowanych metod detekcji H. pylori przedstawiono w tabeli 2.

Tab. 2. Detekcja H. pylori – metody diagnostyczne. Opracowano na podstawie [3, 22]

Leczenie eradykacyjne

Optymalna terapia eradykacyjna H. pylori powinna być efektywna już przy pierwszej próbie leczenia i charakteryzować się co najmniej 90-procentową skutecznością [1, 22]. Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich jest oprócz narastającej oporności H. pylori na antybiotyki głównym czynnikiem odpowiedzialnym za niepowodzenia leczenia. Dlatego też, przepisując terapię, lekarz powinien dokładnie wytłumaczyć pacjentowi schemat leczenia, korzyści wynikające z eradykacji i możliwe działania niepożądane. Dostępne dane literaturowe wskazują, że nawet 10% chorych przyjmuje <60% leków przepisanych w schemacie eradykacyjnym [39]. Ma to istotne przełożenie na efektywność terapii, ponieważ zgodnie z wynikami europejskiego rejestru leczenia H. pylori (European Registry on H. pylori Management, Hp-EuReg) niestosowanie się do zaleceń lekarskich skutkuje bardzo niską, bo zaledwie 56-procentową skutecznością eradykacji [40].
W przypadku najczęściej obecnie stosowanej terapii poczwórnej z bizmutem leki podawane są aż 4 razy dziennie. Aby zwiększyć przestrzeganie schematu leczenia, w niedawno opublikowanym badaniu hiszpańskim porównano skuteczność 10-dniowej terapii preparatem złożonym bizmutu (Pylera) podawanym 4 razy dziennie po 3 kapsułki do dawkowania 3 razy dziennie po 4 kapsułki. Wykazano, że dawkowanie leku 3 razy dziennie charakteryzowało się istotnie wyższą skutecznością eradykacji (94% vs. 91%, p = 0,002) [41]. Kolejnym elementem, na który należy zwrócić uwagę, przepisując terapię eradykacyjną, jest niekorzystny wpływ palenia tytoniu na skuteczność leczenia. Palenie zwiększa wydzielanie kwasu żołądkowego, upośledza wydzielanie śluzu oraz redukuje podśluzówkowy przepływ krwi w żołądku, przez co zmniejsza miejscową penetrację antybiotyków. Osoby aktywnie palące w trakcie leczenia zakażenia H. pylori mają istotnie wyższe ryzyko niepowodzenia terapii w porównaniu z osobami niepalącymi (OR 1,70) [42].
Polska należy do krajów o wysokim wskaźniku oporności na klarytromycynę (>15%), dlatego rekomendowanym leczeniem pierwszego wyboru w Polsce jest terapia poczwórna z bizmutem (PPI, bizmut, tetracyklina, nitroimidazol) lub terapia poczwórna bez bizmutu (PPI, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol) [22]. Jednocześnie aktualne wytyczne nie zalecają terapii sekwencyjnej lub hybrydowej, biorąc pod uwagę ich mniejszą skuteczność oraz złożoność tych schematów. Schematy terapii pierwszego wyboru przedstawiono w tabeli 3. 

Tab. 3. Terapia pierwszego wyboru w eradykacji H. pylori w Polsce

* Standardowe dawki inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor – PPI): omeprazol 20 mg, esomeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg.

Przez wiele lat klasyczna terapia potrójna (PPI + klarytromycyna + amoksycylina lub metronidazol) była standardem w leczeniu zakażenia H. pylori, jednak w ostatnich dwóch dekadach oporność na klarytromycynę na świecie wzrosła z 3–11% do 15–30% [3]. W analizie 2852 nieleczonych dotychczas pacjentów z europejskiego rejestru Hp-EuReg wykazano wysoką oporność na klarytromycynę (25%), metronidazol (30%) i lewofloksacynę (20%), przy jednocześnie bardzo niskiej oporności na tetracyklinę i amoksycylinę na poziomie < 1% [43]. Dane dotyczące antybiotykooporności H. pylori w Polsce wskazują, że oporność bakterii na klarytromycynę wynosi 28–46%, a na metronidazol 46–56% [44, 45]. Wobec powyższych faktów klasyczna terapia potrójna z klarytromycyną nie powinna być obecnie stosowana w Polsce. 
Bizmut wywiera korzystny wpływ w leczeniu wrzodów trawiennych poprzez pobudzanie syntezy prostaglandyn, inaktywację pepsyny oraz wiązanie kwasów żółciowych. W leczeniu eradykacyjnym kluczowe jest jego działanie bakteriobójcze, polegające na tworzeniu kompleksów w ścianie bakterii i przestrzeni okołoplazmatycznej, prowadząc do strukturalnego uszkodzenia bakterii, hamowaniu enzymów H. pylori (ureaza, katalaza, dehydrogenaza alkoholowa, lipaza, fosfolipaza), hamowaniu syntezy ATP bakteryjnego i przylegania H. pylori do błony śluzowej żołądka, uwrażliwiając przez to bakterie na działanie innych antybiotyków [46]. Terapia poczwórna z bizmutem charakteryzuje się wysoką, ponad 90-procentową skutecznością w terapii pierwszego wyboru na podstawie analizy ponad 20 000 pacjentów z rejestru Hp-EuReg [43]. Występowanie na danym obszarze wysokiej oporności na klarytromycynę nie miało wpływu na powodzenie tej terapii, która była skuteczna u 94,4% leczonych [47]. Oporność na metronidazol może zostać przełamana poprzez działanie synergistyczne z bizmutem oraz zwiększenie jego dobowej dawki do 1,5–2 g na dobę [48]. W Polsce obecnie dostępne są dwa preparaty zawierające bizmut: Pylera (lek złożony, jedna kapsułka zawiera 140 mg dicytrynianu tripotasu bizmutu, czyli 40 mg tlenku bizmutu, 125 mg metronidazolu oraz 125 mg chlorowodorku tetracykliny), oraz Ulcamed, który zawiera wyłącznie bizmut (jedna tabletka zawiera 120 mg tlenku bizmutu jako dicytrynian tripotasu bizmutu).
Terapia poczwórna bez bizmutu może być stosowana w leczeniu pierwszego wyboru w przypadku braku dostępności lub nietolerancji preparatów bizmutu. Charakteryzuje się wysokim, ponad 90-procentowym odsetkiem skutecznej eradykacji [43]. W obszarach o wysokim odsetku szczepów H. pylori opornych jednocześnie na klarytromycynę i metronidazol skuteczność terapii poczwórnej bez bizmutu zmniejsza się do 79%.
Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania oporności na metronidazol w wielu krajach, również w Polsce, zalecany okres terapii poczwórnej z bizmutem lub bez bizmutu wynosi 14 dni [1, 22]. Alternatywą jest stosowanie terapii poczwórnej z bizmutem przez 10 dni, jeśli jej skuteczność została potwierdzona na danym obszarze [1, 22]. Retrospektywna analiza skuteczności 10-dniowej terapii złożonym preparatem bizmutu na obszarze północno-wschodniej Polski potwierdziła wysoką (89,4%) skuteczność takiego leczenia [49].
W przypadku niepowodzenia eradykacji H. pylori rekomendowanymi terapiami drugiego wyboru w Polsce są terapia potrójna z lewofloksacyną, terapia poczwórna z bizmutem oraz terapia podwójna z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny (Tabela 4). Zalecany czas terapii drugiego wyboru wynosi 14 dni [22].

Tab. 4. Terapia drugiego wyboru w eradykacji H. pylori w Polsce

Optymalnym postępowaniem po nieskutecznej terapii eradykacyjnej jest pobranie materiału mikrobiologicznego w trakcie gastroskopii i wykonanie hodowli bakteryjnej celem określenia wrażliwości H. pylori na antybiotyki. Ponieważ w praktyce klinicznej taka opcja rzadko jest dostępna, rodzaju terapii drugiego wyboru należy dokonać na podstawie wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki, znanej regionalnej częstości występowania oporności drobnoustroju. Niestety, wyniki badania ankietowego wśród lekarzy w Stanach Zjednoczonych wykazały, że zaledwie 38% z nich zebrało od pacjentów wywiad dotyczący antybiotyków stosowanych przed przepisaniem eradykacji H. pylori [50]. Aktualne dane literaturowe wskazują na podobną skuteczność antybiotykoterapii celowanej i empirycznej u pacjentów po nieskutecznej co najmniej jednej próbie eradykacji [51]. 
W przypadku gdy w terapii pierwszego wyboru zastosowano terapię poczwórną z bizmutem, następny schemat powinien obejmować terapię potrójną z lewofloksacyną lub terapię podwójną z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny [22]. W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność terapii eradykacyjnych drugiego wyboru wykazano przewagę lewofloksacyny w terapii potrójnej (PPI, lewofloksacyna, amoksycylina) lub poczwórnej (PPI, lewofloksacyna, bizmut, amoksycylina lub tetracyklina) stosowanych przez 10–14 dni nad terapią poczwórną z bizmutem [52]. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu zastosowanie w terapii drugiego wyboru lewofloksacyny, bizmutu, amoksycyliny i esomeprazolu przez 14 dni charakteryzowało się wysoką, 90-procentową skutecznością [53]. Problemem związanym ze stosowaniem terapii z lewofloksacyną jest narastająca oporność na ten antybiotyk, która sięga 31% w Stanach Zjednoczonych i 14% w Polsce [54]. Biorąc pod uwagę niski odsetek szczepów H. pylori opornych na amoksycylinę, obiecującym schematem drugiego wyboru jest zastosowanie terapii podwójnej z wysokimi dawkami PPI i amoksycyliny. Podawanie amoksycyliny 3–4 razy dziennie w łącznej dawce 2–3 g skutecznie zapobiega obniżeniu jej stężenia poniżej wartości terapeutycznych. W niedawno opublikowanym prospektywnym, randomizowanym badaniu porównano skuteczność 10-dniowej terapii poczwórnej z bizmutem z 14-dniową terapią z wysokimi dawkami PPI (esomeprazol 40 mg 2 razy dziennie) i amoksycyliny (3000 mg w czterech dawkach podzielonych). Skuteczność terapii wysokimi dawkami PPI i amoksycyliny była znamiennie wyższa niż terapii z bizmutem (95,9% vs. 81%; p = 0,025), szczególnie w przypadku zastosowania jej w terapii drugiego wyboru (100% vs. 62,5%; p = 0,028) [55]. Przegląd systematyczny i metaanaliza oceniająca terapię podwójną potwierdzają jej wysoką skuteczność (87%) przy niewielkim odsetku działań niepożądanych (12,9%) [56]. W przypadku niepowodzenia terapii poczwórnej bez bizmutu w schemacie drugiego wyboru skuteczną opcją jest zastosowanie terapii poczwórnej z bizmutem, która w takim wskazaniu charakteryzuje się wysoką, 89-procentową skutecznością [57]. W przypadku uczulenia na penicylinę terapią pierwszego wyboru pozostaje terapia poczwórna z bizmutem, w przypadku terapii drugiego wyboru jest nią terapia potrójna z fluorochinolonem [22].
W terapii ratunkowej po dwóch nieskutecznych próbach leczenia aktualne wytyczne zalecają, przy braku możliwości oznaczenia wrażliwości bakterii na antybiotyki, terapię podwójną z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny, terapię z ryfabutyną, terapię poczwórną z bizmutem z zastosowaniem innych antybiotyków [22]. Zastosowanie schematu z wysokimi dawkami amoksycyliny (4 × 750 mg) i PPI (rabeprazol 4 × 20 mg) przez 14 dni w terapii ratunkowej charakteryzowało się wysoką, 95-procentową skutecznością, przewyższającą efekty terapii z lewofloksacyną czy terapii sekwencyjnej [58]. Wykazano, że zastosowanie ryfabutyny w połączeniu z amoksycyliną i PPI w terapii ratunkowej charakteryzowało się 66–70-procentową skutecznością [59]. Pomimo znikomej oporności H. pylori na ryfabutynę (0,13%) jej zastosowanie w krajach o zwiększonej zapadalności na gruźlicę (w Polsce stwierdza się obecnie wzrost zachorowalności) może zwiększyć ryzyko oporności prątków z grupy Mycobacterium tuberculosis. Alternatywnym schematem terapii ratunkowej jest ponowne zastosowanie terapii poczwórnej z bizmutem z zastosowaniem innych antybiotyków niż w poprzedniej terapii. 
Należy pamiętać, że po każdym leczeniu eradykacyjnym należy ocenić jego skuteczność (4 tygodnie po zakończeniu leczenia antybiotykami i bizmutem oraz 2 tygodnie po odstawieniu PPI). Najwłaściwszą metodą służącą do potwierdzenia eradykacji H. pylori jest test oddechowy lub wykrywanie antygenów H. pylori w kale z użyciem przeciwciał monoklonalnych [22]. Schemat diagnostyczno-terapeutyczny postępowania w zakażeniu H. pylori na podstawie aktualnych wytycznych PTGE przedstawiono na rycinie 1.

Podsumowanie

Mimo że w ostatnich latach częstość zakażenia H. pylori stopniowo się zmniejsza, infekcja nadal występuje u ponad 40% populacji na świecie i u 2/3 mieszkańców Polski. U zdecydowanej większości osób nigdy nie wystąpią objawy ani powikłania zakażenia, natomiast u części zakażonych rozwijają się powikłania, takie jak choroba wrzodowa, przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, rak żołądka czy chłoniak MALT. Ponieważ zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane H. pylori jest uważane za chorobę zakaźną, po stwierdzeniu infekcji u osób dorosłych wskazane jest jej leczenie. Dlatego też aktualnie znaczenie ma określenie właściwych wskazań do testowania. Zalecanym testem w diagnostyce nieinwazyjnej jest oznaczenie antygenu H. pylori w kale lub mocznikowego testu oddechowego, a w inwazyjnej szybkiego testu ureazowego. Narastająca oporność bakterii na antybiotyki jest przyczyną spadku skuteczności terapii eradykacyjnej. Ze względu na wysoki współczynnik oporności na klarytromycynę (>15%) zalecanym schematem terapii pierwszego wyboru w Polsce jest 14-dniowa terapia poczwórna z bizmutem lub bez bizmutu (przy terapii z bizmutem dozwolone 10 dni). W terapii drugiego wyboru należy zastosować terapię potrójną z lewofloksacyną, terapię poczwórną z bizmutem lub terapię podwójną z wysokimi dawkami amoksycyliny i PPI. W terapii ratunkowej zaleca się terapię podwójną z wysokimi dawkami amoksycyliny i PPI, terapię z ryfabutyną lub terapię poczwórną z bizmutem z zastosowaniem innych antybiotyków. W przypadku potwierdzonego uczulenia na penicylinę zaleca się terapię poczwórną z bizmutem lub terapię potrójną/poczwórną z lewofloksacyną. Po leczeniu eradykacyjnym zaleca się ocenę jego skuteczności (antygen w kale lub test oddechowy). Najpilniejszymi zadaniami na najbliższe lata jest opracowanie efektywnych testów molekularnych wykrywających zakażenie i oporność H. pylori na antybiotyki, wprowadzenie nowych leków przeciwbakteryjnych i hamujących wydzielanie żołądkowe oraz stworzenie skutecznej i bezpiecznej szczepionki.

Piśmiennictwo:

1. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T i wsp. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327 745.
2. Correa P, Piazuelo MB. Evolutionary History of the Helicobacter pylori Genome: Implications for Gastric Carcinogenesis. Gut Liver 2012; 6(1): 21–8.
3. Malfertheiner P, Camargo MC, El-Omar E i wsp. Helicobacter pylori infection. Nat Rev Dis Primers 2023; 9(1): 19.
4. Johnson KS, Ottemann KM. Colonization, localization, and inflammation: the roles of H. pylori chemotaxis in vivo. Curr Opin Microbiol 2018; 41: 51–7.
5. Schreiber S, Konradt M, Groll C i wsp. The spatial orientation of Helicobacter pylori in the gastric mucus. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(14): 5024–9.
6. Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S. Essential role of urease in pathogenesis of gastritis induced by Helicobacter pylori in gnotobiotic piglets. Infect Immun 1991; 59(7): 2470–5.
7. Odenbreit S, Püls J, Sedlmaier B i wsp. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion. Science 2000; 287(5457): 1497–500.
8. Ding SZ, Goldberg JB, Hatakeyama M. Helicobacter pylori infection, oncogenic pathways and epigenetic mechanisms in gastric carcinogenesis. Future Oncol 2010; 6(5): 851–62.
9. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002; 347(15): 1175–86.
10. Kayali S, Manfredi M, Gaiani F i wsp. Helicobacter pylori, transmission routes and recurrence of infection: state of the art. Acta Biomed 2018; 89(8-S): 72–6.
11. Parsonnet J, Shmuely H, Haggerty T. Fecal and oral shedding of Helicobacter pylori from healthy infected adults. JAMA 1999; 282(23): 2240–5.
12. Zamani M, Ebrahimtabar F, Zamani V i wsp. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47(7): 868–76.
13. Laszewicz W, Iwańczak F, Iwańczak B, Gastroenterology TFotPSo. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults depending on socioeconomic status and living conditions. Adv Med Sci 2014; 59(1): 147–50.
14. Szaflarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A. Prevalence of Helicobacter pylori infection among junior high school students in Grudziadz, Poland. Helicobacter 2019; 24(1): e12552.
15. Malaty HM, El-Kasabany A, Graham DY i wsp. Age at acquisition of Helicobacter pylori infection: a follow-up study from infancy to adulthood. Lancet 2002; 359(9310): 931–5.
16. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F i wsp. Houston Consensus Conference on Testing for Helicobacter pylori Infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(7): 992-1002.e6.
17. Kim SE, Kim N, Lee JY i wsp. Prevalence and Risk Factors of Functional Dyspepsia in Health Check-up Population: A Nationwide Multicenter Prospective Study. J Neurogastroenterol Motil 2018; 24(4): 603-13.
18. Lanas A, Chan FKL. Peptic ulcer disease. Lancet 2017; 390(10 094): 613–24.
19. Sipponen P, Varis K, Fräki O i wsp. Cumulative 10-year risk of symptomatic duodenal and gastric ulcer in patients with or without chronic gastritis. A clinical follow-up study of 454 outpatients. Scand J Gastroenterol 1990; 25(10): 966–73.
20. Rawla P, Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol 2019; 14(1): 26–38.
21. de Martel C, Georges D, Bray F i wsp. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health 2020; 8(2): e180-e90.
22. Jaroń K, Pietrzak A, Daniluk J i wsp. Diagnostic and therapeutic recommendations on Helicobacter pylori infection. Recommendations of the Working Group of the Polish Society of Gastroenterology.pdf. Prz Gastroenterol 2023; 18(3): 225–48.
23. Wauters L, Dickman R, Drug V i wsp. United European Gastroenterology (UEG) and European Society for Neurogastroenterology and Motility (ESNM) consensus on functional dyspepsia. United European Gastroenterol J 2021; 9(3): 307–31.
24. Ford AC, Tsipotis E, Yuan Y i wsp. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy for functional dyspepsia: updated systematic review and meta-analysis. Gut 2022.
25. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P i wsp. The long-term impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2007; 12 (Suppl 2): 32–8.
26. Choi IJ, Kook MC, Kim YI i wsp. Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer. N Engl J Med 2018; 378(12): 1085–95.
27. Liou JM, Malfertheiner P, Lee YC i wsp. Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus. Gut 2020; 69(12): 2093–112.
28. Chiang TH, Chang WJ, Chen SL i wsp. Mass eradication of Helicobacter pylori to reduce gastric cancer incidence and mortality: a long-term cohort study on Matsu Islands. Gut 2021; 70(2): 243–50.
29. Kamada T, Satoh K, Itoh T i wsp. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2020. J Gastroenterol 2021; 56(4): 303–22.
30. Yoo HW, Hong SJ, Kim SH. Helicobacter pylori Treatment and Gastric Cancer Risk After Endoscopic Resection of Dysplasia: A Nationwide Cohort Study. Gastroenterology 2024; 166(2): 313-22.e3.
31. Braden B, Teuber G, Dietrich CF i wsp. Comparison of new faecal antigen test with (13)C-urea breath test for detecting Helicobacter pylori infection and monitoring eradication treatment: prospective clinical evaluation. BMJ 2000; 320(7228): 148.
32. Korkmaz H, Findik D, Ugurluoglu C, Terzi Y. Reliability of stool antigen tests: investigation of the diagnostic value of a new immunochromatographic Helicobacter pylori approach in dyspeptic patients. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16(2): 657–60.
33. Graham DY, Runke D, Anderson SY i wsp. Citric acid as the test meal for the 13C-urea breath test. Am J Gastroenterol 1999; 94(5): 1214–7.
34. Talebi Bezmin Abadi A. Diagnosis of Helicobacter pylori using invasive and noninvasive approaches. J Pathog 2018; 2018: 9 064 952.
35. Schulz C, Kalali B, Link A i wsp. New Rapid Helicobacter Pylori Blood Test Based on Dual Detection of FliD and CagA Antibodies for On-Site Testing. Clin Gastroenterol Hepato. 2023; 21(1): 229-31.e1.
36. Bordin DS, Voynovan IN, Andreev DN, Maev IV. Current Helicobacter pylori diagnostics. Diagnostics (Basel) 2021; 11(8): 1458.
37. Argueta EA, Alsamman MA, Moss SF, D’Agata EMC. Impact of Antimicrobial Resistance Rates on Eradication of Helicobacter pylori in a US Population. Gastroenterology 2021; 160(6): 2181-3.e1.
38. Rugge M, Savarino E, Sbaraglia M i wsp. The clinico-pathological spectrum. Dig Liver Dis 2021; 53(10): 1237–46.
39. Lee M, Kemp JA, Canning A i wsp. A randomized controlled trial of an enhanced patient compliance program for Helicobacter pylori therapy. Arch Intern Med 1999; 159(19): 2312–6.
40. Nyssen OP, Vaira D, Tepes B i wsp. Room for Improvement in the Treatment of Helicobacter pylori Infection: Lessons from the European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg). J Clin Gastroenterol 2021; Publish Ahead of Print.
41. Pérez-Aisa Á, Nyssen OP, Keco-Huerga A i wsp. Bismuth quadruple three-in-one single capsule three times a day increases effectiveness compared with the usual four times a day schedule: results from the European Registry on. Gut 2023; 72(11): 2031–8.
42. Yu J, Yang P, Qin X i wsp. Impact of smoking on the eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter 2021: e12860.
43. Nyssen OP, Bordin D, Tepes B i wsp. European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut 2021; 70(1): 40–54.
44. Dzierzanowska-Fangrat K, Rozynek E, Celińska-Cedro D i wsp. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicentre study. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(3): 230–4.
45. Bińkowska A, Biernat MM, Łaczmański Ł, Gościniak G. Molecular Patterns of Resistance Among Helicobacter Pylori Strains in South-Western Poland. Front Microbiol 2018; 9: 3154.
46. Marcus EA, Sachs G, Scott DR. Colloidal bismuth subcitrate impedes proton entry into Helicobacter pylori and increases the efficacy of growth-dependent antibiotics. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42(7): 922–33.
47. Macías-García F, Bastón-Rey I, de la Iglesia-García D i wsp. Bismuth-containing quadruple therapy versus concomitant quadruple therapy as first-line treatment for Helicobacter Pylori infection in an area of high resistance to clarithromycin: A prospective, cross-sectional, comparative, open trial. Helicobacter 2019; 24(1): e12546.
48. Ji Y, Lu H. Meta-analysis: High-dose vs. low-dose metronidazole-containing therapies for Helicobacter pylori eradication treatment. PLoS One 2018; 13(1): e0189888.
49. Wasielica-Berger J, Gugnacki P, Mlynarczyk M i wsp. Comparative Effectiveness of Various Eradication Regimens for Helicobacter Pylori Infection in the Northeastern Region of Poland. Int J Environ Res Public Health 2022; 19(11): 6921.
50. Murakami TT, Scranton RA, Brown HE i wsp. Management of Helicobacter Pylori in the United States: Results from a national survey of gastroenterology physicians. Prev Med 2017; 100: 216–22.
51. Espada M, Gisbert J. Non-bismuth quadruple concomitant treatment for H. pylori eradication: systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J 2021. p. 325.
52. Chang YL, Tung YC, Tu YK i wsp. Efficacy of second-line regimens for Helicobacter pylori eradication treatment: a systemic review and network meta-analysis. BMJ Open Gastroenterol 2020; 7(1): e000472.
53. Gisbert JP, Romano M, Gravina AG i wsp. Helicobacter pylori second-line rescue therapy with levofloxacin- and bismuth-containing quadruple therapy, after failure of standard triple or non-bismuth quadruple treatments. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(8): 768–75.
54. Megraud F, Coenen S, Versporten A i wsp. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62(1): 34–42.
55. Macedo Silva V, Lima Capela T, Freitas M i wsp. A „new” option in Helicobacter pylori eradication: High-dose amoxicillin dual therapy outperforms bismuth quadruple therapy in a high dual resistance setting. Helicobacter 2023; 28(3): e12962.
56. Gao CP, Zhang D, Zhang T i wsp. PPI-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori infection: An update based on a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2020; 25(4): e12692.
57. Nyssen OP, Perez-Aisa A, Castro-Fernandez M i wsp. European Registry on Helicobacter pylori Management: Single-capsule bismuth quadruple therapy is effective in real-world clinical practice. United European Gastroenterol J 2021; 9(1): 38–46.
58. Yang JC, Lin CJ, Wang HL i wsp. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(5): 895-905.e5.
59. Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(2): 209–21.