Padaczka jest zróżnicowanym zespołem chorobowym zarówno pod względem etiologii, przebiegu, możliwości stosowania leczenia, jak i rokowania. 
Obraz kliniczny padaczki, semiologia napadów padaczkowych, zapis czynności bioelektrycznej mózgu (elektroencefalogram – EEG), etiologia oraz efekt stosowania leków przeciwnapadowych u dzieci jest inny niż u osób dorosłych. Zarówno niedojrzałość struktur mózgowia, mechanizmy epileptogenezy i propagacja czynności napadowej w sieci neuronalnej są czynnikami odpowiedzialnymi za takie zróżnicowanie. Niedojrzały mózg jest bardziej podatny na wystąpienie napadów, ale i cechuje się tendencją do ich zanikania [1].
Rozpoczęcie leczenia padaczki powinno mieć miejsce bezpośrednio po jej rozpoznaniu. Leczenie ma na celu uwolnienie od napadów lub też zredukowanie liczby napadów padaczkowych przy jednoczesnym braku efektów działania niepożądanego leków. Ważne też jest zapobieganie i leczenie chorób/objawów towarzyszących oraz zapobieganie śmiertelności, a zwłaszcza tzw. SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy) – nagłej, niespodziewanej śmierci w padaczce) [2]. 
Wybór leczenia, zwłaszcza leku przeciwnapadowego, powinien być ograniczony do tzw. „idealnych” leków przeciwnapadowych. Takie warunki spełniają leki o możliwie szerokim spektrum działania i możliwościach zastosowania w tłumieniu różnych typów napadów padaczkowych. Taki lek powinien cechować się brakiem lub minimalną liczbą objawów niepożądanych, nie powinien mieć działania teratogennego, nie zmieniać metabolizmu kości, nie wpływać na masę ciała, nastrój, zachowanie i nie powinien pogarszać funkcji poznawczych. Kolejną ważną cechą idealnego leku przeciwnapadowego jest możliwość jego zastosowania we wszystkich grupach wiekowych chorych [3].
Obecnie dysponujemy ponad 30 lekami przeciwnapadowymi, a wciągu ostatnich 25 lat wprowadzono do leczenia ponad 20 z nich. 9 różnych leków zarejestrowano od 2011 r. [4]. 
Przy wyborze leku przeciwnapadowego trzeba rozważyć następujące czynniki i zasady oraz rozstrzygnąć następujące wątpliwości:

1. Czy opierać się wyłącznie na mechanizmie działania leków?
2. Czy dobierać lek w zależności od typu napadów padaczkowych i spektrum ich skuteczności? W tabeli 1 podano przykłady wyboru leków pierwszej linii i tzw. alternatywnej monoterapii. W wielu jednak przypadkach istnieje konieczność stosowania tzw. politerapii, czyli łączenia leków. 
3. W wielu sytuacjach klinicznych postać leku może mieć decydujące znacznie: 

• W przypadku potrzeby zastosowania tzw. szybkiego nasycania, szybkiego włączenia dawki należnej, np. PHT czy LEV, w odróżnieniu od konieczności wolnego wprowadzenia leczenia, np. LTG lub CNB.
• Stosowanie jednorazowych (w ciągu doby) dawek leków zmniejsza ryzyko pominięcia dawki. Takimi lekami są: OXC, ESC, ZNS, CNB (zarejestrowany do leczenia dorosłych).
• Zlecanie stosowania leków w formie syropów lub granulek (LEV, VPA, OXC), zwłaszcza w populacji dziecięcej.
• W wyborze leczenia należy także uwzględnić jego koszty – w Polsce mamy leki refundowane z zastrzeżeniem, że niektóre z nich tylko w przypadku tzw. lekoopornych padaczek lub programów lekowych w najbliższej przeszłości.

4. Wiek jest także ważnym czynnikiem koniecznym do rozważenia przy wyborze leku. Nie wszystkie leki są zarejestrowane do leczenia dzieci, a wśród nich również w różnych przedziałach wiekowych [6]. Przed rozpoczęciem leczenia VPA u dzieci poniżej 3. r.ż. należy wykluczyć możliwość występowania chorób neurometabolicznych (propozycja: oznaczenie stężenia amoniaku, mleczanów, karnityny, przesiew chorób metabolicznych) – zlecenie na podstawie objawów klinicznych.
5. Konieczna jest ocena potencjalnych interakcji przy łączeniu leków [7].
6. Płeć. Na podstawie danych z rejestrów ciąż chorych na padaczkę i leczonych w ciąży tymi lekami opracowano ryzyko działań teratogennych. Najniższe jest w przypadku stosowania LTG lub LEV, najwyższe w przypadku stosowania VPA [8]. U nastolatek konieczna jest informacja o potencjalnym teratogennym działaniu LPP na płód [9] oraz na temat interakcji leków antykoncepcyjnych z LPP.
7. Współistnienie innych chorób, m.in.: migreny, otyłości, przebytych i aktualnych alergii, chorób neuropsychiatrycznych, dysfunkcji nerek czy wątroby, chorób kości.
8. Etiologia jest jednym z najistotniejszych czynników będących podstawą do wyboru leczenia: 

• W przypadku zmian strukturalnych (wad rozwojowych, malformacji naczyniowych, dysplazji korowych, guzów) oprócz leczenia farmakologicznego konieczne jest pojęcie decyzji o przeprowadzeniu diagnostyki przedoperacyjnej i leczenia operacyjnego [10, 11].
• W przypadku etiologii autoimmunizacyjnej należy prowadzić terapie immunomodulujące [12].

9. Występowanie potencjalnych objawów niepożądanych – zależnych od wielkości dawki, wpływu na funkcje poznawcze i nastrój, tzw. idiosynkratyczne, teratogenne) [13]. 
    

Postępowanie w wybranych encefalopatiach padaczkowych i padaczkowo-rozwojowych 

Encefalopatie rozwojowe, w tym niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia ze spektrum autyzmu, są często związane z padaczką okresu niemowlęcego. Encefalopatie padaczkowe to grupa zespołów padaczkowych charakteryzujących się postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych. Poza napadami padaczkowymi, w przebiegu encefalopatii padaczkowych dochodzi do postępującej dysfunkcji mózgu – pogorszenia stanu neurologicznego, które jest całkowicie lub częściowo związane z aktywnością padaczkową [14]. Leczenie tych zespołów chorobowych jest wyzwaniem dla lekarza neurologa ze względu na ich przebieg charakteryzujący się znaczną lekoopornością i współwystępowaniem wielu dodatkowych objawów, jak niepełnosprawność intelektualna oraz zaburzenia ze spektrum autyzmu. 
W ciągu ostatnich kilku lat przeprowadzono kilka badań klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fenfluraminy (FFL) [15] i kanabidiolu (CBD) w leczeniu zespołu Dravet, Lennoxa-Gastaut [2, 16, 17] oraz stwardnienia guzowatego (SG) [18, 19]. 

Zespół Dravet 

Zespół Dravet (ZD) jest rzadką wczesnodziecięcą encefalopatią rozwojowo-padaczkową. Używa się także określenia Dravet-like dla opisu nietypowych przypadków, tzw. z pogranicza [20, 21]. Napady padaczkowe rozpoczynają się ok. 6. m.ż. u prawidłowo rozwijającego się dziecka. Są to przedłużające się połowicze kloniczne drgawki gorączkowe, zmienne co do strony. Pojawiają się też bez gorączki. Mogą także występować uogólnione napady toniczno-kloniczne. Napady miokloniczne, atoniczne i atypowe napady nieświadomości zwykle pojawiają się ok. 1.–4. r.ż. W ZD nie występują napady toniczne i napady zgięciowe. Napady padaczkowe są lekooporne. Towarzyszą im znaczne zburzenia i następnie regres czynności poznawczych. Zapis czynności bioelektrycznej mózgu (EEG) w okresie międzynapadowym w pierwszym roku życia jest prawidłowy. Po napadach w 2.–5. r.ż. obecne są uogólnione wyładowania zespołów iglica-fala, a także obecne są zmiany wieloogniskowe. W czasie fotostymulacji zmiany te ulegają nasileniu z pojawianiem się atypowych napadów nieświadomości i/lub mioklonicznych. Podobnie we śnie i po deprywacji snu – zmiany w EEG ulegają nasileniu. W śródnapadowym EEG zmiany czynności bioelektrycznej mózgu są charakterystyczne dla określonego typu napadów padaczkowych. Obrazy MR mózgowia są na początku choroby prawidłowe. Cechy zaniku mózgu i stwardnienie hipokampa mogą ujawnić się po latach u 1/10 chorych. Rozpoznanie ZD powinno być potwierdzone wykonaniem badań genetycznych. U 75% chorych potwierdzono mutację w genie SCN1 A. Ponadto opisano także mutacje genów: GABARG2, SCN1 B, SCN1 B, SCN2 A oraz PCDH19 (występujący jako ZD-like u dziewczynek). U 30–50% chorych osób w rodzinie występują przypadki padaczki z drgawkami gorączkowymi plus. 
ZD wymaga różnicowania z drgawkami gorączkowymi plus, padaczką z drgawkami gorączkowymi plus, padaczką z napadami miokloniczno-atonicznymi, zespołem Lennoxa-Gastauta [21, 22]. Algorytm leczenia ZD przygotowany przez zespół ekspertów Wirrell i wsp. [5] zakłada stosowanie jako terapii pierwszoliniowej pochodnych VPA. Lekami drugiego wyboru powinny być: FFL, STR lub CLB, następnie CBD. W czwartej kolejności można zastosować TPM, dietę ketogenną i inne leki (LEV, VNS, ZNS, bromki, klonazepam, ZNS, ETH w napadach nieświadomości). Istotne jest unikanie stosowania blokerów kanałów sodowych (CBZ, LTG, OXC, PHT). Jednak PHT może być przydatna w leczeniu stanu padaczkowego. 

Zespół Lennox-Gastaut 

Zespół Lennox-Gastaut (ZLG) to przykład zespołu padaczkowego z grupy encefalopatii padaczkowych, który charakteryzuje się występowaniem napadów padaczkowych tzw. polimorficznych, typowym wzorcem EEG oraz znacznym opóźnieniem chorych w rozwoju psychoruchowym i lekoopornością [22]. Napady padaczkowe występują od 1. do 7. r.ż., ze szczytem zachorowań między 3. a 5. r.ż. Do czasu pojawienia się napadów padaczkowych rozwój dzieci może być prawidłowy albo nieprawidłowy, wynikający z nabytych lub wrodzonych dysfunkcji układu nerwowego występujących przed zachorowaniem. W badaniu neurologicznym u chorych rozwijających się prawidłowo do czasu wystąpienia napadów padaczkowych może nie być żadnych odchyleń. Mogą też być nieprawidłowości w przypadku tych chorych, u których wcześniej występowały cechy wrodzonego lub nabytego uszkodzenia układu nerwowego. Od czasu pojawienia napadów padaczkowych obserwuje się zahamowanie lub regres rozwoju psychoruchowego. U 10–30% chorych z ZLG wcześniej rozpoznawano inne typy encefalopatii. Przed rozwojem ZLG u chorego mogą występować napady ogniskowe, uogólnione lub drgawki gorączkowe. Charakterystyczne są napady toniczne, często bardzo krótkie (< 10 s), mogą występować tylko w nocy i mieć niewielkie nasilenie. Poza tym występują też napady atoniczne, atypowe nieświadomości, miokloniczne, miokloniczno-atoniczne, ogniskowe i zgięciowe. Nie ma takich napadów padaczkowych, których wystąpienie wykluczałoby rozpoznanie ZLG, poza napadami nieświadomości [23, 24]. W badaniu EEG od czasu wystąpienia cech tego zespołu rejestrowana jest nieprawidłowa czynność podstawowa (uogólnione zwolnienie czynności podstawowej lub zwolnienia o charakterze zlokalizowanym). W okresie międzynapadowym pojawiają się zlokalizowane lub też wieloogniskowe wyładowania zespołów iglicy-fali lub fali ostrej z falą wolną, głównie w okolicach przednich. Obecność wolnych (< 2,5 Hz) zespołów iglicy z falą i napadowo występującej czynności szybkiej (min. 10 Hz) podczas snu wolnofalowego jest warunkiem rozpoznania ZLG. W EEG mogą występować okresy ciszy. Hiperwentylacja nasila występowanie zespołów iglica-fala i może prowokować wystąpienie atypowych napadów nieświadomości. Sen wolnofalowy indukuje występowanie wolnych zespołów iglica-fala (< 2,5 Hz) i napadowej czynności szybkiej. Podczas snu obserwowane w czuwaniu wieloogniskowe nieprawidłowości występują synchronicznie, obustronnie. Fotostymulacja nie aktywuje zmian w zapisie EEG. Śródnapadowo brak jest typowego wzorca zapisu EEG, zależy on od rodzaju obserwowanego napadu. Badanie MR jest konieczne z uwagi na to, że aż u 70% chorych przyczyną wystąpienia objawów ZLG są zmiany strukturalne mózgowia. U pozostałych pacjentów, u których nie da się wyjaśnić wystąpienia zespołu takimi nieprawidłowościami, możliwa jest przyczyna genetyczna. Rzadkie występowanie padaczki w wywiadzie rodzinnym (wśród członków rodziny pacjenta) sugeruje raczej występowanie mutacji de novo. Aktualnie brak genów opisanych jako sprawcze dla ZLG [25]. W diagnostyce różnicowej ZLG należy uwzględnić: zespół Dravet, padaczkę z napadami miokloniczno-atonicznymi, atypową dziecięcą padaczkę z wyładowaniami w okolicach centralno-skroniowych, CSWS, zespół Landaua-Kleffnera [26]. 
Leczenie ZLG jest trudnym przedsięwzięciem. Ten zespół padaczkowy należy do bardzo lekoopornych. Stosowanie zaleceń wykorzystywania terapii tzw. pierwszoliniowej i alternatywnej monoterapii wielokrotnie okazuje się nieskuteczne. Dlatego w wielu opiniach eksperckich wskazuje się na konieczność prowadzenia tzw. biterapii: VPA + LTG lub VPA + CLB. Lekami zarejestrowanymi do leczenia drugoliniowego są: FFL, RUF, CBD, TPM. Poza wskazaniami (w formie tzw. off-label) można wykorzystać: LEV, ZNS, PER, BRV). Niefarmakologiczne sposoby postępowania terapeutycznego to leczenie za pomocą DK, VNS, kalozotomii i tzw. chirurgii resekcyjnej. Lekiem trzecioliniowym jest FLB. W badaniach klinicznych wykorzystuje się soticlestat, karisbamat, ganaxolon [2, 27].

Stwardnienie guzowate 
(tuberous sclerosis complex) 

Stwardnienie guzowate (SG) (tuberous sclerosis complex – TSC) jest fakoamatozą – chorobą skórno-nerwową, która charakteryzuje się obecnością zmian skórnych oraz guzów o charakterze nienowotworowym. Są to wady rozwojowe, które występują w układzie nerwowym, narządzie wzroku, sercu, płucach, nerkach, wątrobie.
Choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca z wysoką penetracją i zmienną ekspresywnością genu. Do wystąpienia objawów dochodzi wskutek mutacji w obrębie któregoś z dwóch genów SG: TSC1 (na chromosomie 9) lub TSC2 (na chromosomie 16). Zazwyczaj w przypadku chorych z mutacją genu TSC2 przebieg kliniczny choroby jest cięższy. 
Kryteria diagnostyczne SG są następujące (28):

• superkryterium: mutacja patogenna TSC1/TSC2;
• kryteria większe: naczyniakowłókniak na twarzy lub płaski włókniak czoła, atraumatyczny włókniak okołopaznokciowy, znamiona bezbarwne (co najmniej 3), skóra szagrynowa, mnogie guzy hamartoma siatkówki, guzki korowe mózgu, podwyściółkowe guzki okołokomorowe, podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, guz rhabdomyoma serca, lymphangioleiomyomatosis (LAM), guzki angiomyolipoma nerek;
• kryteria mniejsze: mnogie ubytki szkliwa zębów, polipy odbytnicy, torbielki kości, promieniście ułożone linie migracji w istocie białej mózgu, włókniaki dziąseł, pozanerkowa lokalizacja guza hamartoma, znamię odbarwieniowe na dnie oka, zmiany o wyglądzie konfetti na skórze oraz mnogie torbiele nerek.
   

Do rozpoznania choroby wystarczy stwierdzenie dwóch kryteriów dużych lub jednego dużego i dwóch małych.
Leczenie SG: guzy serca u noworodków zazwyczaj zanikają po urodzeniu. W 1. r.ż. największym problemem jest opanowanie napadów padaczkowych. Napady są często oporne na wiele leków i występują gromadnie, co powoduje regres rozwoju dziecka. Szczególnie skutecznym leczeniem w napadach zgięciowych jest stosowanie wigabatryny (Sabril) lub w drugiej kolejności kuracji syntetycznymi preparatami ACTH. U coraz większej liczby pacjentów rozpoznanie SG stawiane jest prenatalnie. Daje to pacjentom szansę na wykrycie za pomocą badań EEG (powtarzanych co cztery tygodnie w pierwszym półroczu życia, a potem co sześć tygodni) napadowych zmian w EEG i leczenie jeszcze przed wystąpieniem napadów klinicznych. Postępowanie takie jest obecnie rekomendowane i prowadzi do zmniejszenia liczby chorych z ciężkimi formami opóźnienia rozwoju [29]. Aktualnie w leczeniu guzów nerek oraz guzów mózgu stosuje się także inhibitory szlaku mTOR (ewerolimus lub rapamycynę) [28]. Ewerolimus jest także wykorzystywany w leczeniu lekoopornych napadów padaczkowych oraz guzów SEGA (subependymoma giant cel astrocytoma) [18]. W leczeniu SG wykorzystywany jest także kannabidiol [30, 31]. 

Piśmiennictwo:

1. Falco-Walter J., Epilepsy-Definition, Classification, Pathophysiology and Epidemiology, Semin Neurol. 40(6), 2020, 617–623.
2. Pong A.W., Xu K.J., Klein P., Recent advances in pharmacotherapy for epilepsy, Curr Opin Neurol. 36(2), 2023, 77–85.
3. Abou-Khalil B.W., Update on Antiseizure Medications 2022, Continuum (Minneap Minn) 28(2), 2022, 500–535.
4. Gunasekera C.L., Sirven J.I., Feyissa A.M., The evolution of antiseizure medication therapy selection in adults: Is artificial intelligence -assisted antiseizure medication selection ready for prime time? J Cent Nerv Syst Dis. 15, 2023, 11795735231209209.
5. Wirrell E.C., Hood V., Knupp K.G., Meskis M.A., Nabbout R., Scheffer I.E. et al., International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome, Epilepsia 63(7), 2022, 1761–1777.
6. Mesraoua B., Brigo F., Lattanzi S., Abou-Khalil B., Al Hail H., Asadi-Pooya A.A., Drug-resistant epilepsy: Definition, pathophysiology and management, J Neurol Sci. 452, 2023, 120 766.
7. Zaccara G., Perucca E., Interactions between antiepileptic drugs, and between antiepileptic drugs and other drugs, Epileptic Disorders 16(4), 2014, 409–431.
8. Tomson T., Battino D., Bromley R., Kochen S., Meador K.J., Pennell P.B. et al., Global Survey of Guidelines for the Management of Epilepsy in Pregnancy: A report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy, Epilepsia Open 5(3), 2023, 66–70.
9. Hakami T., Neuropharmacology of Antiseizure Drugs, Neuropsychopharmacol Rep. 41(3), 2021, 336–351.
10. Van der Meer P.B., Taphoorn M.J.B., Koekkoek J.A.F., Management of epilepsy in brain tumor patients, Curr Opin Oncol. 34(6), 2022, 685–690.
11. Galan F.N., Beier A.D., Sheth R.D., Advances in Epilepsy Surgery, Pediatr Neurol. 122, 2021, 89–97.
12. Steriade C., Titulaer M.J., Vezzani A., Sander J.W., Thijs R.D., The association between systemic autoimmune disorders and epilepsy and its clinical implications, Brain 144(2), 2020, 372–390.
13. Strzelczyk A., Schubert-Bast S., Psychobehavioural and Cognitive Adverse Events of Anti-Seizure Medications for the Treatment of Developmental and Epileptic Encephalopathies, CNS Drugs 36(10), 2022, 1079–1111.
14. Specchio N., Curatolo P., Developmental and epileptic encephalopathies: what we do and do not know, Brain 144(1), 2021, 32–43.
15. Lagae L., Sullivan J., Knupp K., Laux L., Polster T., Nikanorova M. et al., Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 394(10 216), 2019, 2243–2254.
16. Brigo F., Jones K., Eltze C., Matricardi S., Anti-seizure medications for Lennox-Gastaut syndrome, Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2021, 003 277.
17. Lattanzi S., Trinka E., Striano P., Rocchi C., Salvemini S., Silvestrini M. et al., Highly Purified Cannabidiol for Epilepsy Treatment: A Systematic Review of Epileptic Conditions Beyond Dravet Syndrome and Lennox-Gastaut Syndrome, CNS Drugs 35(3), 2021, 265–81.
18. Specchio N., Nabbout R., Aronica E., Auvin S., Benvenuto A., de Palma L. et al., Updated clinical recommendations for the management of tuberous sclerosis complex associated epilepsy, Eur J Paediatr Neurol. 47, 2023, 25–34.
19. Espinosa-Jovel C., Riveros S., Bolaños-Almeida C., Salazar M.R., Inga L.C., Guío L., Real-world evidence on the use of cannabidiol for the treatment of drug resistant epilepsy not related to Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome or Tuberous Sclerosis Complex, Seizure 112, 2023, 72–76.
20. Arzimanoglou A., Dravet syndrome: From a electroclinical charcteristics to molecular biology, Epilepsia 50(suppl. 8), 2009, 3–9.
21. Zuberi S.M., Wirrell E., Yozawitz E., Wilmshurst J.M., Specchio N., Riney K. et al., ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions, Epilepsia 63(6), 2022, 1349–1397.
22. Specchio N., Wirrell E.C., Scheffer I.E., Nabbout R., Riney K., Samia P. et al., International League Against Epilepsy classification and definition of epilepsy syndromes with onset in childhood: Position paper by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions, Epilepsia 63(6), 2022, 1398–1442.
23. Strzelczyk A., Zuberi S.M., Striano P., Rosenow F., Schubert-Bast S., The burden of illness in Lennox-Gastaut syndrome: a systematic literature review, Orphanet J Rare Dis. 18(1), 2023, 42.
24. Strzelczyk A., Schubert-Bast S., Simon A., Wyatt G., Holland R., Rosenow F., Epidemiology, healthcare resource use, and mortality in patients with probable Lennox-Gastaut syndrome: A population-based study on German health insurance data, Epilepsy Behav. 115, 2021, 107 647.
25. Rejdak K., Padaczka. Kompendium diagnostyki i terapii, Termedia, Poznań 2023.
26. Steinborn B., Diagnostyka i terapia encefalopatii padaczkowych, Klin Pediatr. 25, 2017, 6041–6045.
27. Strzelczyk A., Schubert-Bast S., Expanding the Treatment Landscape for Lennox-Gastaut Syndrome: Current and Future Strategies, CNS Drugs 35(1), 2021, 61–83.
28. Steinborn B., Neurologia wieku rozwojowego, PZWL, Warszawa 2017, 920.
29. Kotulska K., Kwiatkowski D.J., Curatolo P., Weschke B., Riney K., Jansen F. et al., Prevention of Epilepsy in Infants with Tuberous Sclerosis Complex in the EPISTOP Trial, Ann Neurol. 89(2), 2021, 304–314.
30. Talwar A., Estes E., Aparasu R., Reddy D.S., Clinical efficacy and safety of cannabidiol for pediatric refractory epilepsy indications: A systematic review and meta-analysis, Exp Neurol. 359, 2023, 114 238.
31. Del Pozo A., Barker-Haliski M., Cannabidiol reveals a disruptive strategy for 21st century epilepsy drug discovery, Exp Neurol. 360, 2023, 114 288.